Afatinib u pokročilých rearanžovaných malignit NRG1

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
2. Pacient je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
3. Progresivní metastazující nebo lokálně pokročilá NRG1-přeuspořádaná malignita, jak bylo stanoveno zkoušejícím
4. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo MRI a je vhodná pro opakované hodnocení
5. Předchozí podání alespoň jedné standardní léčby primární a/nebo recidivující malignity podle současných doporučení
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
7. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let, bez horní věkové hranice

8. Postmenopauza nebo důkaz o neplodném stavu. Pro ženy ve fertilním věku: negativní těhotenský test z moči na začátku a poté zavedené vysoce účinné formy antikoncepce, stejně jako potvrzený negativní těhotenský test z moči před léčbou v den 1 každého cyklu a na konci období léčby.

   Důkaz o plodnosti je definován jako:

   o Plodné, po menarche a do doby po menopauze, pokud nejsou trvale sterilní

   Postmenopauza nebo důkaz neplodného stavu je definován jako:

   1. Amenorea po dobu 1 roku nebo déle bez alternativní lékařské příčiny po ukončení exogenní hormonální léčby PLUS Hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii
   2. Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie, hysterektomie nebo bilaterální salpingektomie)
9. Pacientky ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce. To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu 1 měsíce (pacientky) / 3 měsíců (pacienti mužů) po poslední dávce studovaného léku.
10. Identifikace přeuspořádání NRG1 v rámci NCT/DKTK MASTER (referenční číslo Heidelbergské etické komise: S-206/2011) nebo identifikace fúze NRG1 jinou metodou pro detekci fúze (např. panel genové fúze)

11. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater definovaná laboratorními testy během 14 dnů před léčbou ve studii:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC > 1000/mm3 může být zvažováno za zvláštních okolností, jako je benigní cyklická neutropenie, podle posouzení zkoušejícího a po diskusi se zadavatelem).
    2. Počet krevních destiček ≥75 000 / mm3.
    3. Odhadovaná clearance kreatininu > 45 ml/min (podle Crockroft-Gault-vzorce).
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (U pacientů s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin ≤4násobek ústavní horní hranice normy (ULN)).
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ trojnásobek ULN (pokud souvisí s jaterními metastázami ≤ pětinásobek ULN).
12. Funkce levé komory s klidovou ejekční frakcí ≥ 50 % nebo nad LLN.
13. Zotavení z jakékoli předchozí toxicity související s léčbou na ≤ 1. stupeň při vstupu do studie (kromě stabilní senzorické neuropatie ≤ 2. stupně a alopecie)
14. Písemný informovaný souhlas, který je v souladu s pokyny ICH-GCP

Kritéria vyloučení:

1. Jiná malignita za posledních 5 let kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
2. Souběžná nebo předchozí léčba během 4 týdnů v jiné intervenční klinické studii s hodnocenou protinádorovou léčbou
3. Předchozí léčba afatinibem
4. Hormonální léčba během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pokračování užívání antiandrogenů a/nebo analogů gonadorelinu k léčbě rakoviny prostaty povoleno)

5. Radioterapie během 4 týdnů před randomizací, s výjimkou následujících případů:

   i.) Paliativní záření na cílové orgány může být povoleno až 2 týdny před randomizací a

   ii.) Jednodávková paliativní léčba symptomatických metastáz mimo výše uvedený limit, která bude projednána s koordinujícím zkoušejícím/vědeckým zkoušejícím před zařazením.

6. Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie
7. Známá přecitlivělost na afatinib nebo pomocnou látku kteréhokoli ze zkoušených léků
8. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantních kardiovaskulárních abnormalit, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA ≥ 3, nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie, jak stanovil zkoušející. Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, nechtějí abstinovat nebo používat vysoce účinné metody antikoncepce, které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání pod 1 % ročně před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 1 měsíce (pacientky)/ 3 měsíců (pacienti mužského pohlaví) po poslední dávce studovaného léčiva (po EOT).
10. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie
11. Jakákoli anamnéza nebo souběžný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil pacientovu schopnost vyhovět studii nebo narušil hodnocení účinnosti a bezpečnosti testovaného léku.
12. Známé preexistující intersticiální plicní onemocnění (ILD)
13. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost špatně kontrolovaných gastrointestinálních poruch, které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léku (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem, malabsorpce)
14. Leptomeningeální karcinomatóza
15. Pacienti s mozkovými nebo subdurálními metastázami nejsou vhodní, pokud nedokončili lokální terapii a nepřerušili užívání kortikosteroidů, antikonvulziv nebo nebyli na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Jakékoli symptomy přisuzované mozkovým metastázám musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
16. Přetrvávající toxicita (≥2. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
17. Klinické příznaky aktivní infekce (>2. stupeň podle CTCAE verze 5.0)
18. Infekce HIV a imunokompromitovaní pacienti v anamnéze
19. Virová aktivní nebo chronická hepatitida (HBV nebo HCV)
20. Demence nebo výrazné narušení kognitivního stavu
21. Epilepsie vyžadující farmakologickou léčbu
22. Srdeční selhání NYHA III/IV
23. Těžká obstrukční nebo restriktivní ventilační porucha
24. Současné užívání inhibitorů P-gp (např. ritonavir, cyklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, verapamil, chinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaron) a inhibitory BCRP (např. rosuvastatin, sulfasalazin). Požadované vymývací období před zahájením léčby afatinibem je alespoň pět poločasů.
25. Současné užívání induktorů P-gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) Požadované vymývací období před zahájením léčby afatinibem je alespoň pět poločasů (např. 5 týdnů u fenobarbitalu).