Афатиниб при прогрессирующих злокачественных новообразованиях с реаранжировкой NRG1

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия
2. Пациент способен понимать и соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
3. Прогрессирующее метастатическое или местно-распространенное злокачественное новообразование с реаранжировкой NRG1 по определению исследователя
4. По крайней мере одно измеримое поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ или МРТ и которое подходит для повторной оценки.
5. Предшествующее введение как минимум одного стандартного лечения первичного и/или рецидивного злокачественного новообразования в соответствии с текущими рекомендациями.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1
7. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет, без верхнего возрастного предела

8. Постменопауза или признаки недетородного статуса. Для женщин детородного возраста: отрицательный результат анализа мочи на беременность в начале исследования и использование высокоэффективных средств контрацепции в дальнейшем, а также подтвержденный отрицательный результат теста мочи на беременность до начала лечения в 1-й день каждого цикла и в конце периода лечения.

   Доказательства детородного потенциала определяются как:

   o Фертильность, после менархе и до постменопаузы, если только не бесплодие навсегда

   Постменопауза или признаки недетородного статуса определяются как:

   1. Аменорея в течение 1 года или более без альтернативной медицинской причины после прекращения экзогенного гормонального лечения ПЛЮС Уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию
   2. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия или двусторонняя сальпингэктомия)
9. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, которые ведут активную половую жизнь, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции. Это следует начинать с момента подписания информированного согласия и продолжать в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 1 месяца (пациенты женского пола) / 3 месяцев (пациенты мужского пола) после последней дозы исследуемого препарата.
10. Идентификация реаранжировок NRG1 в NCT/DKTK MASTER (ссылка Heidelberg Ethics Committee No.: S-206/2011) или идентификация слияния NRG1 другим методом обнаружения слияния (например, панель слияния генов)

11. Адекватная функция костного мозга, почек и печени, определяемая лабораторными тестами в течение 14 дней до начала лечения:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3. (АКН >1000/мм3 может рассматриваться при особых обстоятельствах, таких как доброкачественная циклическая нейтропения, по оценке исследователя и при обсуждении со спонсором).
    2. Количество тромбоцитов ≥75 000/мм3.
    3. Расчетный клиренс креатинина > 45 мл/мин (по формуле Крокрофта-Голта).
    4. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть ≤4 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН)).
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ в три раза выше ВГН (при метастазах в печень ≤ в пять раз ВГН).
12. Функция левого желудочка с фракцией выброса в покое ≥ 50% или выше НГН.
13. Восстановление от любой предшествующей токсичности, связанной с терапией, до ≤1 степени на момент включения в исследование (за исключением стабильной сенсорной невропатии ≤2 степени и алопеции)
14. Письменное информированное согласие, соответствующее рекомендациям ICH-GCP.

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) радикально лечены без признаков заболевания в течение ≥5 лет
2. Параллельное или предшествующее лечение в течение 4 недель в другом интервенционном клиническом исследовании с исследуемой противоопухолевой терапией
3. Предшествующее лечение афатинибом
4. Гормональное лечение в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (разрешено продолжение использования антиандрогенов и/или аналогов гонадорелина для лечения рака предстательной железы)

5. Лучевая терапия в течение 4 недель до рандомизации, за исключением следующего:

   i.) Паллиативное облучение органов-мишеней может быть разрешено за 2 недели до рандомизации, и

   ii.) Паллиативное лечение однократной дозой симптоматического метастазирования за пределами вышеуказанного разрешения должно быть обсуждено с координирующим исследователем/научным исследователем до регистрации.

6. Серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированная операция в течение запланированного курса исследования.
7. Известная гиперчувствительность к афатинибу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов.
8. История или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых нарушений, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность по классификации NYHA ≥ 3, нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия по определению исследователя. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
9. Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, не желающие воздерживаться или использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкому уровню неудач - менее 1% в год. до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 1 месяца (пациенты женского пола)/3 месяца (пациенты мужского пола) после последней дозы исследуемого препарата (после EOT).
10. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования
11. Любая история или сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента соблюдать требования исследования или помешать оценке эффективности и безопасности тестируемого препарата.
12. Известное ранее существовавшее интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
13. Любой анамнез или наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея, мальабсорбция)
14. Лептоменингиальный карциноматоз
15. Пациенты с метастазами в головной мозг или субдуральные метастазы не подходят, если они не завершили местную терапию и не прекратили использование кортикостероидов, противосудорожных средств или не принимали стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения. Любые симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, должны быть стабильными в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
16. Стойкая токсичность (≥2 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE] версии 5.0), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
17. Клинические признаки активной инфекции (> степень 2 по CTCAE версии 5.0)
18. История ВИЧ-инфекции и пациентов с ослабленным иммунитетом
19. Вирусный активный или хронический гепатит (HBV или HCV)
20. Деменция или значительное ухудшение когнитивного состояния
21. Эпилепсия, требующая фармакологического лечения
22. Сердечная недостаточность NYHA III/IV
23. Тяжелое обструктивное или рестриктивное нарушение вентиляции
24. Одновременное применение ингибиторов P-gp (например, ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир, амиодарон) и ингибиторы BCRP (например, розувастатин, сульфасалазин). Необходимый период вымывания перед началом приема афатиниба составляет не менее пяти периодов полувыведения.
25. Одновременное применение индукторов P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) Необходимый период вымывания перед началом приема афатиниба составляет не менее пяти периодов полувыведения (например, 5 недель для фенобарбитала).