Afatinib bij geavanceerde NRG1-herschikte maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van een schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. De patiënt is in staat het protocol te begrijpen en na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
3. Progressieve gemetastaseerde of lokaal gevorderde NRG1-geherrangschikte maligniteit zoals bepaald door de onderzoeker
4. Ten minste één meetbare laesie die bij baseline nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of MRI en geschikt is voor herhaalde beoordeling
5. Voorafgaande toediening van ten minste één standaardbehandeling voor primaire en/of recidiverende maligniteit volgens de huidige richtlijnen
6. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus ≤ 1
7. Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar, geen maximale leeftijdsgrens

8. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urinezwangerschapstest bij baseline en zeer effectieve vormen van anticonceptie daarna, evenals bevestigde negatieve urinezwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling op dag 1 van elke cyclus en aan het einde van de behandelingsperiode.

   Bewijs van vruchtbare potentie wordt gedefinieerd als:

   o Vruchtbaar, na de menarche en totdat het postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar

   Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status wordt gedefinieerd als:

   1. Amenorroe gedurende 1 jaar of langer zonder alternatieve medische oorzaak na stopzetting van exogene hormonale behandelingen PLUS Follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in het postmenopauzale bereik bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken
   2. Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale salpingectomie)
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie. Dit moet worden gestart vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende 1 maand (vrouwelijke patiënten) / 3 maanden (mannelijke patiënten) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Identificatie van NRG1-herschikkingen binnen NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Reference No.: S-206/2011) of identificatie van een NRG1-fusie door een andere methode voor fusiedetectie (bijv. genfusiepanel)

11. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie gedefinieerd door laboratoriumtests binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 kan worden overwogen in speciale omstandigheden zoals goedaardige cyclische neutropenie, zoals beoordeeld door de onderzoeker en in overleg met de sponsor).
    2. Aantal bloedplaatjes ≥75.000 / mm3.
    3. Geschatte creatinineklaring > 45ml/min (volgens Crockroft-Gault-formule).
    4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (patiënten met het syndroom van Gilbert moeten totaal bilirubine hebben ≤ 4 maal de institutionele bovengrens van normaal (ULN)).
    5. Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ drie keer de ULN (indien gerelateerd aan levermetastasen ≤ vijf keer de ULN).
12. Linkerventrikelfunctie met ejectiefractie in rust ≥ 50% of hoger dan de LLN.
13. Hersteld van enige eerdere therapiegerelateerde toxiciteit tot ≤Graad 1 bij aanvang van de studie (behalve voor stabiele sensorische neuropathie ≤Graad 2 en alopecia)
14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming die in overeenstemming is met de ICH-GCP-richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar
2. Gelijktijdige of eerdere behandeling binnen 4 weken in een ander interventioneel klinisch onderzoek met een antikankertherapie in onderzoek
3. Voorafgaande behandeling met afatinib
4. Hormonale behandeling binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (voortgezet gebruik van anti-androgenen en/of gonadoreline-analogen voor de behandeling van prostaatkanker toegestaan)

5. Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, behalve in de volgende gevallen:

   i.) Palliatieve bestraling van doelorganen kan worden toegestaan ​​tot 2 weken voorafgaand aan randomisatie, en

   ii.) Palliatieve behandeling met een enkele dosis voor symptomatische metastase buiten de bovenstaande vergoedingen, te bespreken met de coördinerend onderzoeker/wetenschappelijk onderzoeker voorafgaand aan de inschrijving.

6. Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of gepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van de studie
7. Bekende overgevoeligheid voor afatinib of de hulpstoffen van een van de onderzoeksgeneesmiddelen
8. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA-classificatie van ≥ 3, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie zoals bepaald door de onderzoeker. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die in staat zijn een kind te verwekken, niet bereid zijn zich te onthouden of zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 1 maand (vrouwelijke patiënten)/3 maanden (mannelijke patiënten) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (na EOT).
10. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
11. Elke geschiedenis van of bijkomende aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om aan de studie te voldoen in gevaar zou brengen of de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van het testgeneesmiddel zou verstoren
12. Bekende reeds bestaande interstitiële longziekte (ILD)
13. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van slecht gecontroleerde gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree, malabsorptie)
14. Leptomeningeale carcinomatose
15. Patiënten met hersenmetastasen of subdurale metastasen komen niet in aanmerking, tenzij ze lokale therapie hebben voltooid en het gebruik van corticosteroïden, anticonvulsiva hebben gestaakt of een stabiele dosis corticosteroïden hebben gehad gedurende ten minste 4 weken voordat met de studiebehandeling werd begonnen. Symptomen die worden toegeschreven aan hersenmetastasen moeten minimaal 4 weken stabiel zijn voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
16. Aanhoudende toxiciteit (≥Graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
17. Klinische tekenen van actieve infectie (>Graad 2 volgens CTCAE versie 5.0)
18. Geschiedenis van HIV-infectie en immuungecompromitteerde patiënten
19. Virale actieve of chronische hepatitis (HBV of HCV)
20. Dementie of significante verslechtering van de cognitieve toestand
21. Epilepsie die farmacologische behandeling vereist
22. Hartfalen NYHA III/IV
23. Ernstige obstructieve of restrictieve ventilatiestoornis
24. Gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers (bijv. ritonavir, ciclosporine A, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaron) en BCRP-remmers (bijv. rosuvastatine, sulfasalazine). De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan het starten met afatinib is ten minste vijf halfwaardetijden.
25. Gelijktijdig gebruik van P-gp-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid) De vereiste wash-outperiode vóór het starten met afatinib is ten minste vijf halfwaardetijden (bijv. 5 weken voor fenobarbital).