Afatinib bei fortgeschrittenen NRG1-rearrangierten malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Der Patient ist in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen
3. Progressive metastatische oder lokal fortgeschrittene NRG1-rearrangierte Malignität, wie vom Prüfarzt festgestellt
4. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch CT oder MRT genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist
5. Vorherige Verabreichung von mindestens einer Standardbehandlung für primäre und/oder rezidivierende Malignome gemäß den aktuellen Richtlinien
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
7. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von ≥ 18 Jahren, keine obere Altersgrenze

8. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status. Für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn und hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung danach sowie bestätigter negativer Urin-Schwangerschaftstest vor der Behandlung am Tag 1 jedes Zyklus und am Ende der Behandlungsperiode.

   Als Nachweis für die Gebärfähigkeit gilt:

   o Fertil, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, es ist dauerhaft steril

   Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status ist definiert als:

   1. Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger ohne alternative medizinische Ursache nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen PLUS Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich bei Frauen, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden
   2. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder bilaterale Salpingektomie)
9. Gebärfähige Patientinnen und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 1 Monat (weibliche Patienten) / 3 Monate (männliche Patienten) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortgesetzt werden.
10. Identifizierung von NRG1-Umlagerungen innerhalb von NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Reference No.: S-206/2011) oder Identifizierung einer NRG1-Fusion durch eine andere Methode zum Fusionsnachweis (z. B. Genfusionspanel)

11. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, definiert durch Labortests innerhalb von 14 Tagen vor Studienbehandlung:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC > 1000/mm3 kann unter besonderen Umständen in Betracht gezogen werden, wie z. B. benigne zyklische Neutropenie, wie vom Prüfarzt und in Absprache mit dem Sponsor beurteilt).
    2. Thrombozytenzahl ≥75.000 / mm3.
    3. Geschätzte Kreatinin-Clearance > 45ml/min (nach Crockroft-Gault-Formel).
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts (Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin ≤ 4-fache des institutionellen oberen Grenzwerts des Normalwerts (ULN) sein).
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ das Dreifache des ULN (bei Bezug zu Lebermetastasen ≤ das Fünffache des ULN).
12. Linksventrikuläre Funktion mit Ruhe-Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder über der LLN.
13. Genesung von einer früheren therapiebedingten Toxizität auf ≤Grad 1 bei Studieneintritt (außer bei stabiler sensorischer Neuropathie ≤Grad 2 und Alopezie)
14. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den ICH-GCP-Richtlinien

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre
2. Gleichzeitige oder vorherige Behandlung innerhalb von 4 Wochen in einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einer Prüftherapie gegen Krebs
3. Vorbehandlung mit Afatinib
4. Hormonbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (weitere Anwendung von Antiandrogenen und/oder Gonadorelin-Analoga zur Behandlung von Prostatakrebs erlaubt)

5. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, außer in den folgenden Fällen:

   i.) Palliative Bestrahlung von Zielorganen kann bis zu 2 Wochen vor der Randomisierung erlaubt sein, und

   ii.) Einzeldosis-Palliativbehandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der oben genannten Zulage, die vor der Aufnahme mit dem koordinierenden Prüfer/wissenschaftlichen Prüfer besprochen werden muss.

6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Klassifikation von ≥ 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, wie vom Prüfarzt festgestellt. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die nicht bereit sind, abstinent zu sein, oder hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 1 Monat (weibliche Patienten)/ 3 Monate (männliche Patienten) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (nach EOT).
10. Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
11. Jede Vorgeschichte oder Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie zu erfüllen oder die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Testarzneimittels zu beeinträchtigen
12. Bekannte vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
13. Jegliche Anamnese oder Anwesenheit von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall, Malabsorption)
14. Leptomeningeale Karzinomatose
15. Patienten mit Hirn- oder subduralen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben die lokale Therapie abgeschlossen und die Anwendung von Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva eingestellt oder mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis von Kortikosteroiden erhalten. Alle auf Hirnmetastasen zurückzuführenden Symptome müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil sein.
16. Anhaltende Toxizität (≥Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
17. Klinische Zeichen einer aktiven Infektion (>Grad 2 nach CTCAE Version 5.0)
18. Geschichte der HIV-Infektion und immungeschwächte Patienten
19. Virale aktive oder chronische Hepatitis (HBV oder HCV)
20. Demenz oder erhebliche Beeinträchtigung des kognitiven Zustands
21. Epilepsie, die eine pharmakologische Behandlung erfordert
22. Herzinsuffizienz NYHA III/IV
23. Schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung
24. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren (z. Ritonavir, Ciclosporin A, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir, Amiodaron) und BCRP-Inhibitoren (z. Rosuvastatin, Sulfasalazin). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Afatinib beträgt mindestens fünf Halbwertszeiten.
25. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Induktoren (z. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Afatinib beträgt mindestens fünf Halbwertszeiten (z. B. 5 Wochen für Phenobarbital).