卡博替尼与 NIVO + IPI 联合治疗晚期 NCCRCC

纳入标准：

• 组织学或细胞学证实不可切除的晚期或转移性 nccRCC，包括但不限于：

  • 乳头状 RCC，任何类型
  • 未分类碾压混凝土
  • 易位碾压混凝土
  • 嫌色细胞RCC
  • 集气管碾压混凝土
  • 髓质碾压混凝土
  • 原发性肾切除标本或活检标本中具有 80% 或更多肉瘤样特征的肾细胞癌
  • 其他 nccRCC 组织学
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）
• 除非医学上不安全或不可行，否则参与者必须在注册后但在治疗开始前接受新鲜的肿瘤活检。 如果新鲜的肿瘤活检在医学上不安全或不可行，则需要确认存档肿瘤组织的可用性。 对于存档组织，建议至少获得 20 张未染色的载玻片。

• 正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白≥9g/dL（允许输血）
  • 总胆红素≤2.0 x 机构正常上限，以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者的血清胆红素应≤ 3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限，但以下情况除外：已知肝转移的患者应具有 AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
• 肌酐清除率≥30 mL/min/1.73 m2 根据 Cockcroft-Gault 方程。
• 正常凝血INR≤1.5
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究参与持续时间后的 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及卡博替尼、纳武单抗或易普利姆玛给药完成后 7 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

- 患者可能未接受治疗或之前接受过一系列治疗。 接受过先前治疗的患者可能只接受一种基于 VEGF 的治疗。 联合疗法（例如

乐伐替尼+依维莫司）被认为是一种治疗方法。

• 既往接受过 CD137 激动剂和免疫检查点抑制剂的治疗，包括但不限于 PD-1/PD-L1 和/或 CTLA-4 轴抑制剂。 如果在注册后 > 4 周内接受过 IFNα 或 IL-2 的先前治疗，则允许。
• 入组后 2 周内使用小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗，或入组后 4 周内使用任何其他抗癌剂治疗。
• 既往使用卡博替尼治疗
• 接受任何其他治疗性研究药物的患者。
• 治疗开始后两周内用羟氯喹治疗。
• 在首次研究治疗后 14 天内对 nccRCC 进行放射治疗，但为缓解症状而进行的单次放射治疗除外。
• 未经治疗的脑转移。 如果患者在入组前至少 4 周接受过放射治疗或手术，则可能被纳入。 中枢神经系统疾病的稳定性应通过脑部 MRI 或 CT 扫描或由治疗研究者确定。 患者在 C1D1 时不应接受 >10 mg/d 的泼尼松剂量。
• 在首次研究治疗后 2 年内诊断出的其他恶性肿瘤，除非转移或死亡的风险可忽略不计（包括但不限于宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌、乳腺导管原位癌、非- 肌肉浸润性尿路上皮癌，或其他不被视为影响患者 5 年预期寿命的恶性肿瘤）。

• 严重的心血管疾病包括：

  • 重大心血管疾病，包括纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的呼吸困难、首次研究治疗前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定的心律失常、不稳定的心绞痛。 已知冠状动脉疾病或充血性心力衰竭不符合上述标准，或左心室射血分数 < 50% 的患者必须在治疗医师的意见下进行稳定和优化，并在适当时咨询心脏病专家。
  • 不受控制的高血压（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）。 允许抗高血压治疗。
  • 注册前 3 个月内有高血压危象或高血压脑病的个人病史。
  • 注册后 3 个月内有中风或短暂性脑缺血发作的个人病史。
  • 注册后 6 个月内患有重大血管疾病，例如但不限于需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成。
• 通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。 此外，还排除了具有尖端扭转型室性心动过速（例如，长 QT 综合征）的其他危险因素病史的受试者。
• 已知因具有类似化学或生物成分的人类抗体化合物而引起的严重过敏反应史，或已知对卡博替尼、纳武单抗或易普利姆玛产品的任何成分过敏。

• 全身性免疫抑制药物包括但不限于：皮质类固醇剂量 > 10 毫克等效泼尼松每天、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物、羟氯喹，在首次研究剂量的 2 周内。

  • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者可以入组。
  • 可以招募生理替代剂量的类固醇肾上腺功能不全的患者。
  • 允许使用吸入、局部、眼内或关节内皮质类固醇或盐皮质激素
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 自身免疫性疾病的个人史，包括：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、类型I 糖尿病、血管炎或肾小球肾炎。 有自身免疫相关甲状腺功能减退症甲状腺替代激素史的患者，或患有自身免疫性皮肤病不需要使用强的松 > 10 mg 或等效药物的患者符合条件。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎或胸部 CT 影像学筛查显示活动性肺炎的证据。 允许在辐射场中有放射性肺炎病史。

• 下列传染病史：

  • 活动性或慢性乙型肝炎（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）。
  • 活动性丙型肝炎感染。 如果 PCR 对丙型肝炎病毒 DNA 呈阴性，则丙型肝炎抗体检测呈阳性的患者符合条件。
  • 在首次研究治疗后 2 周内感染需要口服或静脉注射抗微生物药物。 接受牙科手术常规抗菌预防的患者符合条件。
  • 已知的 HIV 阳性检测。
• 首次研究治疗在 3 周内接种减毒活疫苗。
• 在没有抗凝治疗的情况下有出血素质或明显的凝血功能障碍。
• 使用 CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂
• 注册前 3 个月内出现明显出血，包括但不限于呕血、血尿、咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）。
• 侵犯肺大血管。 如果怀疑有侵入性病变，可能需要与 PI 进行讨论。
• 不包括同时使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑。 允许服用阿司匹林（≤ 325 毫克/天）。 允许使用口服或肠胃外抗凝剂进行预防性抗凝，以确保静脉通路装置的通畅或其他适应症。

允许使用低分子量肝素（如依诺肝素）和皮下或口服因子 Xa 抑制剂进行治疗。 禁止使用华法林。

• 有穿孔或出血风险的重要胃肠道疾病，包括但不限于：

  • 活动性胃肠道梗阻或需要常规肠外营养或管饲。
  • 注册后 6 个月内有腹部或气管食管瘘或 GI 穿孔的个人病史。
  • 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
  • 严重的、不愈合或开裂的伤口或活动性溃疡。
• 首次研究治疗后 14 天内的主要外科手术，包括主要的牙科、口腔或颌面手术。
• 蛋白尿表现为 24 小时尿液收集中 > 1.5 克蛋白质。 所有尿液分析中蛋白质≥ 2+ 的患者都必须进行 24 小时尿液收集以获取蛋白质。
• 无法吞服药片。
• 吸收不良综合征。
• 无法接受静脉注射药物
• 孕妇或哺乳期妇女。