Кабозантиниб в комбинации с NIVO + IPI при продвинутой стадии NCCRCC

Критерии включения:

• гистологически или цитологически подтвержденный неоперабельный распространенный или метастатический нзПКР, включая, но не ограничиваясь:

  • Папиллярный ПКР любого типа
  • Неклассифицированный ПКР
  • Транслокация ПКР
  • Хромофобный ПКР
  • Собирательный канал RCC
  • Медуллярный ПКР
  • Почечно-клеточная карцинома с 80% или более саркоматоидными признаками в образце первичной нефрэктомии или биопсии
  • Другие гистологии нзПКР
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус по ECOG ≤1 (по Карновскому ≥70%, см. Приложение A)
• Участники должны пройти биопсию свежей опухоли после регистрации, но до начала лечения, если это небезопасно с медицинской точки зрения или неосуществимо. Если биопсия свежей опухоли небезопасна с медицинской точки зрения или невозможна, требуется подтверждение наличия архивной опухолевой ткани. Для архивных тканей необходимо получить не менее 20 неокрашенных предметных стекол.

• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл (переливания разрешены)
  • общий билирубин ≤2,0 x верхняя граница нормы, установленная учреждением, за следующим исключением: у пациентов с известной болезнью Жильбера уровень билирубина в сыворотке крови должен быть ≤3 x ULN
• АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤2,5 × верхний предел нормы учреждения, за следующим исключением: у пациентов с известными метастазами в печень должны быть АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN
• клиренс креатинина ≥30 мл/мин/1,73 м2 по уравнению Кокрофта-Голта.
• Нормальная коагуляция МНО ≤ 1,5
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение 5 месяцев после его окончания. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 7 месяцев после завершения приема кабозантиниба, ниволумаба или ипилимумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

- Пациенты могут не получать лечения или ранее получали лечение. Пациенты, ранее получавшие терапию, могут получить только одну терапию на основе VEGF. Комбинированная терапия (например,

ленватиниб + эверолимус) считается 1 линией терапии.

• Предыдущая терапия агонистами CD137 и ингибиторами иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, ингибиторы осей PD-1/PD-L1 и/или CTLA-4. Предыдущее лечение IFNα или IL-2 разрешено, если оно проводилось более 4 недель с момента включения в исследование.
• Лечение низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы в течение 2 недель после зачисления или любым другим противораковым средством в течение 4 недель после зачисления.
• Предшествующая терапия кабозантинибом
• Пациенты, получающие любые другие терапевтические исследуемые агенты.
• Лечение гидроксихлорохином в течение двух недель после начала лечения.
• Лучевая терапия нскПКР в течение 14 дней после первого исследуемого лечения, за исключением одной фракции облучения, назначаемой для облегчения симптомов.
• Нелеченные метастазы в головной мозг. Пациенты могут быть включены в исследование, если они перенесли лучевую терапию или хирургическое вмешательство не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Стабильность заболевания центральной нервной системы должна быть подтверждена МРТ или КТ головного мозга или по решению лечащего исследователя. Пациенты не должны получать преднизолон в дозе >10 мг/сут при C1D1.
• Другие злокачественные новообразования, диагностированные в течение 2 лет после первого исследуемого лечения, за исключением незначительного риска метастазов или смерти (включая, помимо прочего, карциному in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковую карциному in situ молочной железы, другие виды рака). -мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома или другое злокачественное новообразование, не влияющее на 5-летнюю ожидаемую продолжительность жизни пациентов).

• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая одышку класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев после первого исследуемого лечения, нестабильные аритмии, нестабильную стенокардию. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии или застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или с фракцией выброса левого желудочка < 50%, должны быть стабильными и оптимизированными по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Допускается антигипертензивная терапия.
  • Личный анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение предыдущих 3 месяцев регистрации.
  • Личная история инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 3 месяцев после регистрации.
  • Значительное сосудистое заболевание, такое как, помимо прочего, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий в течение 6 месяцев после регистрации.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ). Кроме того, также исключаются субъекты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT).
• Известная история тяжелых аллергических реакций, связанных с соединениями с аналогичным химическим или биологическим составом человеческих антител, или известная гиперчувствительность к любому компоненту продуктов кабозантиниба, ниволумаба или ипилимумаба.

• Системные иммунодепрессанты, включая, но не ограничиваясь: кортикостероиды в дозе > 10 мг, эквивалентной преднизолону в день, циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, талидомид, средства против фактора некроза опухоли (ФНО), гидроксихлорохин, в течение 2 недель после первой исследуемой дозы.

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие острую системную иммунодепрессантную терапию в низких дозах.
  • Могут быть включены пациенты с надпочечниковой недостаточностью, получающие физиологические заместительные дозы стероидов.
  • Допускается применение ингаляционных, местных, внутриглазных или внутрисуставных кортикостероидов или минералокортикоидов.
• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Личная история аутоиммунных заболеваний, включая: миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, тип I сахарный диабет, васкулит или гломерулонефрит. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, или пациенты с аутоиммунными дерматологическими заболеваниями, не требующие применения преднизолона > 10 мг или эквивалента, имеют право на участие.
• История идиопатического легочного фиброза, организованной пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения.

• В анамнезе следующие инфекционные заболевания:

  • Активный или хронический гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге).
  • Активная инфекция гепатита С. Пациенты с положительным тестом на антитела к гепатиту С имеют право на участие, если ПЦР отрицательный на ДНК вируса гепатита С.
  • Инфекция, требующая терапевтических пероральных или внутривенных противомикробных препаратов в течение 2 недель после первого исследуемого лечения. Пациенты, получающие рутинную антимикробную профилактику перед стоматологическими процедурами, имеют право на участие.
  • Известный положительный тест на ВИЧ.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 3 недель для первого исследуемого лечения.
• Кровоточащий диатез или выраженная коагулопатия при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Использование сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4
• Значительное кровотечение, включая, помимо прочего, кровавую рвоту, гематурию, кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) в течение 3 месяцев до регистрации.
• Инвазия крупных легочных сосудов. При подозрении на инвазивные поражения может потребоваться обсуждение с PI.
• Одновременное применение дипирамидола, тиклопидина, клопидогреля, цилостазола исключено. Разрешен аспирин (≤ 325 мг в сутки). Допускается профилактическая антикоагулянтная терапия пероральными или парентеральными антикоагулянтами для обеспечения проходимости устройств венозного доступа или по другим показаниям.

Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина) и подкожных или пероральных ингибиторов фактора Ха. Применение варфарина запрещено.

• Серьезные желудочно-кишечные заболевания с риском перфорации или кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная желудочно-кишечная непроходимость или потребность в рутинном парентеральном или зондовом питании.
  • Личная история брюшной или трахеопищеводной фистулы или перфорации ЖКТ в течение 6 месяцев после регистрации.
  • Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической операцией.
  • Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана или активная язва.
• Крупная хирургическая процедура, включающая серьезные стоматологические, оральные или челюстно-лицевые процедуры в течение 14 дней после первого исследуемого лечения.
• Протеинурия, о чем свидетельствует > 1,5 г белка в 24-часовом сборе мочи. Все пациенты с ≥ 2+ белка в анализе мочи должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок.
• Не может глотать таблетки.
• Синдром мальабсорбции.
• Невозможность получить внутривенные лекарства
• Беременные или кормящие женщины.