Cabozantinib i kombinasjon med NIVO + IPI i avansert NCCRCC

Inklusjonskriterier:

• histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbar avansert eller metastatisk nccRCC, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Papillær RCC, hvilken som helst type
  • Uklassifisert RCC
  • Translokasjon RCC
  • Kromofobe RCC
  • Samlekanal RCC
  • Medullær RCC
  • Nyrecellekarsinom med 80 % eller flere sarkomatoide trekk på primær nefrektomiprøve eller en biopsi
  • Andre nccRCC histologier
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A)
• Deltakerne må gjennomgå ny tumorbiopsi etter registrering, men før behandlingsstart med mindre det er medisinsk usikkert eller ikke mulig. Hvis en ny tumorbiopsi ikke er medisinsk sikker eller ikke mulig, kreves bekreftelse på tilgjengeligheten av arkivert tumorvev. For arkivvev bør et anbefalt minimum på 20 ufargede objektglass oppnås.

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥9g/dL (transfusjoner tillatt)
  • total bilirubin ≤2,0 x institusjonell øvre normalgrense med følgende unntak: pasienter med kjent Gilbert-sykdom bør ha en serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense med følgende unntak: pasienter med kjente levermetastaser bør ha ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
• kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen.
• Normal koagulasjon INR ≤ 1,5
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i 5 måneder etter studiedeltakelsens varighet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 7 måneder etter fullført administrering av cabozantinib, nivolumab eller ipilimumab.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

- Pasienter kan være ubehandlet eller ha mottatt tidligere behandlingslinjer. Pasienter som får tidligere behandling kan få bare én VEGF-basert behandling. En kombinasjonsterapi (f.eks.

lenvatinib+everolimus) anses som 1 behandlingslinje.

• Tidligere behandling med CD137-agonister og immunkontrollpunkthemmere, inkludert, men ikke begrenset til, hemmere av PD-1/PD-L1 og/eller CTLA-4 aksene. Tidligere behandling med IFNα eller IL-2 er tillatt hvis mottatt > 4 uker fra innskrivning.
• Behandling med småmolekylære tyrosinkinasehemmere innen 2 uker etter registrering, eller et annet antikreftmiddel innen 4 uker etter registrering.
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Pasienter som får andre terapeutiske undersøkelsesmidler.
• Behandling med hydroksyklorokin innen to uker etter behandlingsstart.
• Strålebehandling for nccRCC innen 14 dager etter første studiebehandling med unntak av en enkelt fraksjon av stråling administrert for å lindre symptomer.
• Ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter kan inkluderes hvis de gjennomgikk strålebehandling eller kirurgi minst 4 uker før registrering. Stabiliteten til sykdommen i sentralnervesystemet bør bekreftes ved MR eller CT-skanning av hjernen eller som bestemt av behandlende etterforsker. Pasienter bør ikke få prednisondose >10 mg/d ved C1D1.
• Annen malignitet diagnostisert innen 2 år etter første studiebehandling med mindre risikoen for metastaser eller død er ubetydelig (inkludert men ikke begrenset til karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ i brystet, ikke -muskelinvasivt urotelialt karsinom, eller annen malignitet som ikke anses å påvirke pasientens 5-års forventet levealder).

• Betydelige kardiovaskulære lidelser inkludert:

  • Betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert dyspné av New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere, hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene etter første studiebehandling, ustabile arytmier, ustabil angina. Pasienter med kjent koronararteriesykdom eller kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %, må være på en stabil og optimalisert etter behandlende leges mening, i samråd med kardiolog når det er hensiktsmessig.
  • Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi er tillatt.
  • Personlig historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati i løpet av de siste 3 månedene etter registrering.
  • Personlig historie med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 3 måneder etter registrering.
  • Betydelig vaskulær sykdom, slik som, men ikke begrenset til, aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose, innen 6 måneder etter registrering.
• Korrigert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG). Videre er forsøkspersoner med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert.
• Kjent historie med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemiske eller biologiske sammensetninger, humane antistoffer, eller kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av cabozantinib, nivolumab eller ipilimumab-produkter.

• Systemiske immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til: Kortikosteroider i en dose > 10 mg ekvivalent prednison daglig, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, thalidomid, antitumornekrosefaktor (TNF) midler, hydroksyklorokin, innen 2 uker etter første studiedose.

  • Pasienter som har mottatt akutte, lavdose systemiske immunsuppressive medisiner kan bli registrert.
  • Pasienter med binyrebarksvikt på fysiologiske erstatningsdoser av steroider kan bli registrert.
  • Bruk av inhalerte, topiske, intraokulære eller intraartikulære kortikosteroider eller mineralkortikoider er tillatt
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
• Personlig historie med autoimmun sykdom inkludert: myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, multipelt syndrom, barre Gulerillain syndrom, Jeg diabetes mellitus, vaskulitt eller glomerulonefritt. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på tyreoideaerstatningshormon, eller de med autoimmune dermatologiske tilstander som ikke krever bruk av prednison > 10 mg eller tilsvarende er kvalifisert.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organisert lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet er tillatt.

• Historie med følgende infeksjonssykdommer:

  • Aktiv eller kronisk hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening).
  • Aktiv hepatitt C-infeksjon. Pasienter med positiv hepatitt C antistofftest er kvalifisert hvis PCR er negativ for hepatitt C viralt DNA.
  • Infeksjon som krever terapeutiske orale eller IV antimikrobielle midler innen 2 uker etter første studiebehandling. Pasienter som får rutinemessig antimikrobiell profylakse for tannprosedyrer er kvalifisert.
  • Kjent positiv test for HIV.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 3 uker for første studiebehandling.
• Blødende diatese, eller signifikant koagulopati i fravær av terapeutisk antikoagulasjon.
• Bruk av sterke hemmere og induktorer av CYP3A4
• Betydelig blødning, inkludert men ikke begrenset til hematemese, hematuri, hemoptyse på > 0,5 teskje (2,5 ml), innen 3 måneder før registrering.
• Invasjon av store lungeblodkar. En diskusjon med PI kan være nødvendig hvis det er mistanke om invaderende lesjoner.
• Samtidig bruk av dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel, cilostazol er utelukket. Aspirin (≤ 325 mg per dag) er tillatt. Profylaktisk antikoagulasjon med orale eller parenterale antikoagulantia for åpenhet av venøse innretninger eller andre indikasjoner er tillatt.

Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin (som enoksaparin) og subkutane eller orale faktor Xa-hemmere er tillatt. Bruk av warfarin er forbudt.

• Betydelige GI-tilstander med risiko for perforering eller blødning, inkludert men ikke begrenset til:

  • Aktiv GI-obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral ernæring eller sondeernæring.
  • Personlig historie med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforasjon innen 6 måneder etter registrering.
  • Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
  • Alvorlig, ikke-helende eller avskåret sår eller aktivt sår.
• Større kirurgisk prosedyre for å inkludere større tann-, oral- eller maxillofacial prosedyrer innen 14 dager etter første studiebehandling.
• Proteinuri som demonstrert av > 1,5 gram protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥ 2+ protein i urinanalyse må gjennomgå 24-timers urinsamling for protein.
• Klarer ikke å svelge piller.
• Malabsorpsjonssyndrom.
• Manglende evne til å motta IV-medisiner
• Gravide eller ammende kvinner.