Cabozantinib in combinatie met NIVO + IPI in geavanceerde NCCRCC

Inclusiecriteria:

• histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel gevorderd of gemetastaseerd nccRCC, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Papillaire RCC, elk type
  • Niet-geclassificeerde RCC
  • Translocatie RCC
  • Chromofobe RCC
  • Verzamelkanaal RCC
  • Medullaire RCC
  • Niercelcarcinoom met 80% of meer sarcomatoïde kenmerken op primair nefrectomiemonster of een biopsie
  • Andere nccRCC-histologieën
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie Bijlage A)
• Deelnemers moeten na aanmelding maar voorafgaand aan de start van de behandeling een nieuwe tumorbiopsie ondergaan, tenzij medisch onveilig of niet haalbaar. Als een nieuwe tumorbiopsie medisch niet veilig of niet haalbaar is, is bevestiging van de beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel vereist. Voor archiefweefsel moet een aanbevolen minimum van 20 ongekleurde objectglaasjes worden verkregen.

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥9g/dL (transfusies toegestaan)
  • totaal bilirubine ≤ 2,0 x institutionele bovengrens van normaal met de volgende uitzondering: patiënten met bekende ziekte van Gilbert moeten een serumbilirubine ≤ 3 x ULN hebben
• ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal met de volgende uitzondering: patiënten met bekende levermetastasen dienen ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN te hebben
• creatinineklaring ≥30 ml/min/1,73 m2 volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Normale stolling INR ≤ 1,5
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van de toediening van cabozantinib, nivolumab of ipilimumab.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

- Patiënten kunnen onbehandeld zijn of eerdere therapieën hebben gehad. Patiënten die eerder zijn behandeld, kunnen slechts één op VEGF gebaseerde therapie krijgen. Een combinatietherapie (bijv.

lenvatinib+everolimus) wordt beschouwd als 1 therapielijn.

• Eerdere therapie met CD137-agonisten en immuuncontrolepuntremmers, inclusief maar niet beperkt tot remmers van de PD-1/PD-L1- en/of CTLA-4-assen. Eerdere behandeling met IFNα of IL-2 is toegestaan ​​indien ontvangen > 4 weken na inschrijving.
• Behandeling met tyrosinekinaseremmers met een klein molecuul binnen 2 weken na inschrijving, of een ander middel tegen kanker binnen 4 weken na inschrijving.
• Voorafgaande therapie met cabozantinib
• Patiënten die andere therapeutische onderzoeksmiddelen krijgen.
• Behandeling met hydroxychloroquine binnen twee weken na aanvang van de behandeling.
• Radiotherapie voor nccRCC binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van een enkele fractie van de straling die wordt toegediend om de symptomen te verlichten.
• Onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten kunnen worden opgenomen als ze ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving radiotherapie of een operatie hebben ondergaan. De stabiliteit van de ziekte van het centrale zenuwstelsel moet worden bevestigd door middel van een MRI of CT-scan van de hersenen, of zoals bepaald door de behandelend onderzoeker. Patiënten mogen geen prednisondosis >10 mg/dag krijgen op C1D1.
• Andere maligniteiten gediagnosticeerd binnen 2 jaar na de eerste onderzoeksbehandeling, tenzij een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden (inclusief maar niet beperkt tot carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, niet -spierinvasief urotheelcarcinoom of een andere maligniteit die geen invloed heeft op de levensverwachting van 5 jaar van de patiënt).

• Significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

  • Significante cardiovasculaire aandoeningen waaronder kortademigheid van New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger, myocardinfarct binnen de voorgaande 3 maanden van de eerste onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 50%, moeten stabiel en geoptimaliseerd zijn naar de mening van de behandelend arts, indien nodig in overleg met een cardioloog.
  • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Antihypertensieve therapie is toegestaan.
  • Persoonlijke geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie in de afgelopen 3 maanden na registratie.
  • Persoonlijke voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden na registratie.
  • Significante vaatziekte, zoals maar niet beperkt tot aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose, binnen 6 maanden na registratie.
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG). Bovendien worden proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang QT-syndroom) ook uitgesloten.
• Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met vergelijkbare chemische of biologische samenstelling menselijke antilichamen, of bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van cabozantinib-, nivolumab- of ipilimumab-producten.

• Systemische immunosuppressiva, waaronder maar niet beperkt tot: Corticosteroïden in een dosis > 10 mg equivalent prednison per dag, ciclosporine, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, antitumornecrosefactor (TNF)-middelen, hydroxychloroquine, binnen 2 weken na de eerste studiedosis.

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressiva hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven.
  • Patiënten met bijnierinsufficiëntie op fysiologische vervangende doses steroïden kunnen worden ingeschreven.
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, topische, intraoculaire of intra-articulaire corticosteroïden of mineralocorticoïden is toegestaan
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Persoonlijke geschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder: myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, type I diabetes mellitus, vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, of patiënten met auto-immuun dermatologische aandoeningen waarvoor het gebruik van prednison > 10 mg of equivalent niet nodig is, komen in aanmerking.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, georganiseerde pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT van de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan.

• Geschiedenis van de volgende infectieziekten:

  • Actieve of chronische hepatitis B (gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening).
  • Actieve hepatitis C-infectie. Patiënten met een positieve hepatitis C-antilichaamtest komen in aanmerking als PCR negatief is voor hepatitis C-viraal DNA.
  • Infectie waarvoor therapeutische orale of intraveneuze antimicrobiële middelen nodig zijn binnen 2 weken na de eerste onderzoeksbehandeling. Patiënten die routinematig antimicrobiële profylaxe krijgen voor tandheelkundige procedures komen in aanmerking.
  • Bekende positieve test voor HIV.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 3 weken voor de eerste studiebehandeling.
• Bloeddiathese of significante coagulopathie bij afwezigheid van therapeutische antistolling.
• Gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4
• Significante bloeding, inclusief maar niet beperkt tot hematemese, hematurie, bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml), binnen 3 maanden vóór registratie.
• Invasie van grote longbloedvaten. Een gesprek met PI kan nodig zijn als invasieve laesies worden vermoed.
• Gelijktijdig gebruik van dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel, cilostazol is uitgesloten. Aspirine (≤ 325 mg per dag) is toegestaan. Profylactische anticoagulantia met orale of parenterale anticoagulantia voor de doorgankelijkheid van veneuze toegangshulpmiddelen of andere indicaties is toegestaan.

Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine (zoals enoxaparine) en subcutane of orale factor Xa-remmers is toegestaan. Het gebruik van warfarine is verboden.

• Aanzienlijke gastro-intestinale aandoeningen met risico op perforatie of bloeding, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Actieve gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale voeding of sondevoeding.
  • Persoonlijke geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of GI-perforatie binnen 6 maanden na registratie.
  • Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
  • Ernstige, niet-genezende of openspringende wond of actieve zweer.
• Grote chirurgische ingreep inclusief grote tandheelkundige, orale of maxillofaciale ingrepen binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling.
• Proteïnurie zoals aangetoond door > 1,5 gram eiwit in een 24-uurs urinecollectie. Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit bij urineonderzoek moeten 24 uur per dag urine worden verzameld voor eiwit.
• Kan geen pillen slikken.
• Malabsorptiesyndroom.
• Onvermogen om IV-medicatie te ontvangen
• Zwangere of zogende vrouwen.