Cabozantinib v kombinaci s NIVO + IPI v pokročilém NCCRCC

Kritéria pro zařazení:

• histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekabilní pokročilé nebo metastatické nccRCC, včetně, ale bez omezení na:

  • Papilární RCC, jakýkoli typ
  • Nezařazené RCC
  • Translokační RCC
  • Chromofobní RCC
  • Sběrné potrubí RCC
  • Medulární RCC
  • Renální buněčný karcinom s 80 % nebo více sarkomatoidními rysy ve vzorku primární nefrektomie nebo biopsii
  • Jiné histologie nccRCC
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz příloha A)
• Účastníci musí podstoupit čerstvou biopsii nádoru po registraci, ale před zahájením léčby, pokud to není z lékařského hlediska bezpečné nebo neproveditelné. Pokud není čerstvá biopsie nádoru z lékařského hlediska bezpečná nebo neproveditelná, je vyžadováno potvrzení dostupnosti archivní nádorové tkáně. Pro archivní tkáň by mělo být získáno minimálně 20 neobarvených sklíček.

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥9 g/dl (transfuze povoleny)
  • celkový bilirubin ≤ 2,0 x ústavní horní hranice normálu s následující výjimkou: pacienti se známou Gilbertovou chorobou by měli mít sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu s následující výjimkou: pacienti se známými jaterními metastázami by měli mít AST a ALT ≤ 5 × ULN
• clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
• Normální koagulační INR ≤ 1,5
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu 5 měsíců po trvání účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení podávání cabozantinibu, nivolumabu nebo ipilimumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

- Pacienti mohou být neléčení nebo podstoupili předchozí řadu terapií. Pacienti, kteří dostávají předchozí terapii, mohou dostat pouze jednu terapii založenou na VEGF. Kombinovaná terapie (např.

lenvatinib+everolimus) je považován za 1 linii terapie.

• Předchozí léčba agonisty CD137 a inhibitory imunitního kontrolního bodu, včetně, ale bez omezení, inhibitorů os PD-1/PD-L1 a/nebo CTLA-4. Předchozí léčba IFNa nebo IL-2 je povolena, pokud byla přijata > 4 týdny od zařazení.
• Léčba inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou do 2 týdnů od zařazení nebo jakýmkoli jiným protirakovinným prostředkem do 4 týdnů od zařazení.
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné terapeutické zkoumané látky.
• Léčba hydroxychlorochinem do dvou týdnů od zahájení léčby.
• Radioterapie pro nccRCC během 14 dnů od první studijní léčby s výjimkou jediné frakce záření podané pro zmírnění symptomů.
• Neléčené metastázy v mozku. Pacienti mohou být zahrnuti, pokud podstoupili radiační terapii nebo chirurgický zákrok alespoň 4 týdny před zařazením. Stabilita onemocnění centrálního nervového systému by měla být potvrzena pomocí MRI mozku nebo CT skenu nebo podle určení ošetřujícího zkoušejícího. Pacienti by neměli dostávat dávku prednisonu >10 mg/den při C1D1.
• Jiná malignita diagnostikovaná do 2 let od první studijní léčby, pokud není zanedbatelné riziko metastáz nebo úmrtí (včetně, ale bez omezení na karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu, ne - svalový invazivní uroteliální karcinom nebo jiná malignita, u které se nepředpokládá, že má dopad na pacienty 5 let života).

• Významné kardiovaskulární poruchy včetně:

  • Významné kardiovaskulární onemocnění včetně dušnosti třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců první studie ve studii, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen nebo městnavým srdečním selháním, které nesplňují výše uvedená kritéria, nebo ejekční frakcí levé komory < 50 %, musí být podle názoru ošetřujícího lékaře stabilní a optimalizováni, případně po konzultaci s kardiologem.
  • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Antihypertenzní terapie je povolena.
  • Osobní anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během předchozích 3 měsíců od registrace.
  • Osobní anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do 3 měsíců od registrace.
  • Významné vaskulární onemocnění, jako je, aniž by byl výčet omezující, aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen, do 6 měsíců od registrace.
• Opravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG). Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu).
• Známá anamnéza závažných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení lidským protilátkám nebo známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravků obsahujících cabozantinib, nivolumab nebo ipilimumab.

• Systémová imunosupresivní medikace, mimo jiné: Kortikosteroidy v dávce > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně, cyklosporin, azathioprin, methotrexát, thalidomid, látky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF), hydroxychlorochin, do 2 týdnů od první dávky ve studii.

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky systémových imunosupresiv.
  • Mohou být zařazeni pacienti s adrenální insuficiencí na fyziologických substitučních dávkách steroidů.
  • Je povoleno použití inhalačních, topických, intraokulárních nebo intraartikulárních kortikosteroidů nebo mineralokortikoidů
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Osobní anamnéza autoimunitního onemocnění včetně: myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, typ, roztroušená skleróza I diabetes mellitus, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy při léčbě substitučním hormonem štítné žlázy nebo pacienti s autoimunitními dermatologickými stavy nevyžadujícími použití prednisonu > 10 mg nebo ekvivalentu jsou způsobilí.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizované pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém zobrazovacím CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena.

• Anamnéza následujících infekčních onemocnění:

  • Aktivní nebo chronická hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu).
  • Aktivní infekce hepatitidou C. Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilí, pokud je PCR negativní na DNA viru hepatitidy C.
  • Infekce vyžadující terapeutická perorální nebo IV antimikrobiální látky během 2 týdnů od první studijní léčby. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají rutinní antimikrobiální profylaxi pro stomatologické výkony.
  • Známý pozitivní test na HIV.
• Podání živé, oslabené vakcíny během 3 týdnů pro první studijní léčbu.
• Krvácavá diatéza nebo významná koagulopatie při absenci terapeutické antikoagulace.
• Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4
• Významné krvácení, včetně, ale bez omezení, hematemézy, hematurie, hemoptýzy > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml), během 3 měsíců před registrací.
• Invaze hlavních plicních krevních cév. V případě podezření na invazivní léze může být nutná diskuse s PI.
• Současné užívání dipyramidolu, tiklopidinu, klopidogrelu, cilostazolu je vyloučeno. Aspirin (≤ 325 mg denně) je povolen. Je povolena profylaktická antikoagulace perorálními nebo parenterálními antikoagulancii pro zajištění průchodnosti zařízení pro žilní přístup nebo jiné indikace.

Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu (jako je enoxaparin) a subkutánních nebo perorálních inhibitorů faktoru Xa je povoleno. Použití warfarinu je zakázáno.

• Významné GI stavy s rizikem perforace nebo krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní GI obstrukce nebo nutnost rutinní parenterální výživy nebo výživy sondou.
  • Osobní anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo perforace GI do 6 měsíců od registrace.
  • Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
  • Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána nebo aktivní vřed.
• Velký chirurgický výkon zahrnující velké zubní, orální nebo maxilofaciální výkony do 14 dnů od první studijní léčby.
• Proteinurie prokázaná > 1,5 gramu bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s ≥ 2+ bílkovinami při analýze moči musí podstoupit 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin.
• Neschopnost spolknout prášky.
• Malabsorpční syndrom.
• Neschopnost přijímat IV léky
• Těhotné nebo kojící ženy.