Cabozantinib kombinálva NIVO + IPI-vel fejlett NCCRCC-ben

Bevételi kritériumok:

• szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus nccRCC, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Papilláris RCC, bármilyen típusú
  • Besorolatlan RCC
  • Transzlokációs RCC
  • Kromofób RCC
  • Gyűjtőcsatorna RCC
  • Medulláris RCC
  • Vesesejtes karcinóma 80%-os vagy több szarkomatoid jellemzővel az elsődleges nephrectómiás mintán vagy biopszián
  • Egyéb nccRCC hisztológiák
• Mérhető betegség a RECIST szerint 1.1. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥70%, lásd A függelék)
• A résztvevőknek a regisztrációt követően, de a kezelés megkezdése előtt friss tumorbiopszián kell átesnie, kivéve, ha az orvosilag nem biztonságos vagy nem kivitelezhető. Ha a friss tumorbiopszia orvosilag nem biztonságos vagy nem kivitelezhető, meg kell erősíteni az archív daganatszövet elérhetőségét. Az archív szövetekhez legalább 20 festetlen tárgylemezt kell beszerezni.

• Normál szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥9g/dl (transzfúzió megengedett)
  • összbilirubin ≤ 2,0 x a normál intézményi felső határa, a következő kivétellel: ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek szérumbilirubinszintjének ≤ 3 x ULN-nek kell lennie
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × a normál intézményi felső határa, a következő kivétellel: az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST és ALT értékének ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának
• kreatinin-clearance ≥30 ml/perc/1,73 m2 a Cockcroft-Gault egyenlet szerint.
• Normál koaguláció INR ≤ 1,5
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvételt követően 5 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a kabozantinib, nivolumab vagy ipilimumab beadása után 7 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

- Előfordulhat, hogy a betegek nem részesültek kezelésben, vagy korábban már részesültek terápiában. Azok a betegek, akik korábban részesültek kezelésben, csak egy VEGF-alapú terápiát kaphatnak. Kombinált terápia (pl.

lenvatinib+everolimus) 1 terápiavonalnak tekinthető.

• Korábbi kezelés CD137 agonistákkal és immunellenőrzési pont inhibitorokkal, beleértve, de nem kizárólagosan a PD-1/PD-L1 és/vagy CTLA-4 tengely inhibitorait. Korábbi IFNα-val vagy IL-2-vel végzett kezelés megengedett, ha azt a beiratkozástól számított 4 hétnél hosszabb ideig kapták.
• Kezelés kis molekulájú tirozin-kináz gátlókkal a beiratkozást követő 2 héten belül, vagy bármilyen más rákellenes szerrel a beiratkozást követő 4 héten belül.
• Előzetes kabozantinib terápia
• Bármilyen más terápiás vizsgálati szert kapó betegek.
• Kezelés hidroxiklorokinnal a kezelés megkezdését követő két héten belül.
• Az nccRCC sugárkezelése az első vizsgálati kezelést követő 14 napon belül, a tünetek enyhítésére alkalmazott sugárzás egyetlen frakciójának kivételével.
• Kezeletlen agyi metasztázisok. Azok a betegek is bekerülhetnek a listába, akik legalább 4 héttel a felvétel előtt sugárterápián vagy műtéten estek át. A központi idegrendszeri betegség stabilitását agyi MRI-vel vagy CT-vizsgálattal, vagy a kezelő vizsgáló által meghatározott módon kell megerősíteni. A betegek nem kaphatnak napi 10 mg-nál nagyobb prednizon dózist C1D1-nél.
• Egyéb rosszindulatú daganat, amelyet az első vizsgálati kezelést követő 2 éven belül diagnosztizáltak, kivéve, ha a metasztázisok vagy a halál elhanyagolható kockázata (beleértve, de nem kizárólagosan a méhnyak in situ karcinómáját, bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, lokalizált prosztatarákot, in situ duktális emlőkarcinómát, nem -izominvazív uroteliális karcinóma vagy más rosszindulatú daganat, amelyről úgy gondolják, hogy nem befolyásolja a betegek 5 éves várható élettartamát).

• Jelentős szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

  • Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedés, beleértve a New York Heart Association (NYHA) II-es vagy magasabb osztályú nehézlégzését, szívinfarktus az első vizsgálati kezelést megelőző 3 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina. Az ismert koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, akik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, vagy a bal kamrai ejekciós frakció < 50%, a kezelőorvos véleménye szerint stabil állapotban kell lennie, és adott esetben kardiológussal konzultálva kell optimalizálni.
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). A vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
  • Hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia személyes anamnézisében a regisztrációt követő 3 hónapban.
  • Személyes anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a regisztrációt követő 3 hónapon belül.
  • Jelentős érbetegség, például, de nem kizárólagosan, sebészeti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli perifériás artériás trombózis, a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms elektrokardiogramonként (EKG). Ezen túlmenően, azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében további torsades de pointes kockázati tényezők (pl. hosszú QT-szindróma) szerepelnek, szintén kizárásra kerültek.
• Súlyos allergiás reakciók ismert kórtörténete, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, emberi antitestek, vagy ismert túlérzékenység a kabozantinib, nivolumab vagy ipilimumab termékek bármely összetevőjével szemben.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek, beleértve, de nem kizárólagosan: Kortikoszteroidok napi 10 mg-nak megfelelő prednizon dózisban, ciklosporin, azatioprin, metotrexát, talidomid, tumor nekrózis faktor (TNF) szerek, hidroxiklorokin, az első vizsgálati adagot követő 2 héten belül.

  • Az akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben részesült betegek besorolhatók.
  • Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek fiziológiás helyettesítő dózisú szteroidokat vehetnek fel.
  • Inhalációs, helyi, intraokuláris vagy intraartikuláris kortikoszteroidok vagy mineralokortikoidok használata megengedett
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• Személyes autoimmun betegség, beleértve: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, típusú sclerosis multiplex I diabetes mellitus, vasculitis vagy glomerulonephritis. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel pajzsmirigypótló hormon kezelésben, vagy olyan autoimmun bőrgyógyászati ​​betegségben szenvednek, amely nem igényel > 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert.
• A kórelőzményben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szervezett tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás jelei a mellkasi képalkotó CT-n. A sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás anamnézisben megengedett.

• A következő fertőző betegségek anamnézisében:

  • Aktív vagy krónikus hepatitis B (a definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a szűréskor).
  • Aktív hepatitis C fertőzés. A pozitív hepatitis C-ellenanyag-teszttel rendelkező betegek jogosultak, ha a PCR negatív a hepatitis C vírus DNS-ére.
  • Terápiás orális vagy IV antimikrobiális szereket igénylő fertőzés az első vizsgálati kezelést követő 2 héten belül. Azok a betegek, akik rutin antimikrobiális profilaxisban részesülnek fogászati ​​eljárások során, jogosultak.
  • Ismert pozitív HIV-teszt.
• Élő, legyengített vakcina beadása 3 héten belül az első vizsgálati kezeléshez.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia terápiás véralvadásgátló hiányában.
• Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása
• Jelentős vérzés, ideértve, de nem kizárólagosan, haematemesist, hematuriat, > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vérzést, a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül.
• A fő tüdőerek inváziója. A PI-vel való megbeszélésre lehet szükség, ha invazív elváltozások gyanúja merül fel.
• A dipiramidol, tiklopidin, klopidogrél, cilosztazol egyidejű alkalmazása kizárt. Az aszpirin (≤ 325 mg naponta) megengedett. Profilaktikus véralvadásgátlás orális vagy parenterális antikoagulánsokkal a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága vagy egyéb indikációk miatt megengedett.

Kis molekulatömegű heparin (például enoxaparin) és szubkután vagy orális Xa-faktor inhibitorok terápiás alkalmazása megengedett. A warfarin használata tilos.

• A perforáció vagy vérzés kockázatával járó jelentős GI-betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Aktív GI-elzáródás vagy rutin parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségessége.
  • Hasi vagy tracheoesophagealis fisztula vagy GI-perforáció személyes anamnézisében a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
  • A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással.
  • Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb vagy aktív fekély.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, amely magában foglalja a fő fogászati, száj- vagy állcsont-kezelést az első vizsgálati kezelést követő 14 napon belül.
• Proteinuria, amelyet > 1,5 gramm fehérje mutat egy 24 órás vizeletgyűjtésben. Minden olyan betegnél, akinek ≥ 2+ fehérje van vizeletvizsgálaton, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt vennie fehérje szempontjából.
• Képtelen lenyelni a tablettákat.
• Malabszorpciós szindróma.
• Képtelenség IV gyógyszeres kezelésre
• Terhes vagy szoptató nők.