Cabozantinib in Kombination mit NIVO + IPI bei fortgeschrittenem NCCRCC

Einschlusskriterien:

• histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables fortgeschrittenes oder metastasiertes nccRCC, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Papilläres RCC, jeder Typ
  • Nicht klassifiziertes RCC
  • Translokation RCC
  • Chromophobes RCC
  • Sammelrohr RCC
  • Medulläres RCC
  • Nierenzellkarzinom mit 80 % oder mehr sarkomatoiden Merkmalen in einer primären Nephrektomieprobe oder einer Biopsie
  • Andere nccRCC-Histologien
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A)
• Die Teilnehmer müssen sich nach der Registrierung, aber vor Beginn der Behandlung einer frischen Tumorbiopsie unterziehen, es sei denn, dies ist medizinisch unsicher oder nicht durchführbar. Wenn eine frische Tumorbiopsie medizinisch nicht sicher oder nicht durchführbar ist, ist eine Bestätigung der Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe erforderlich. Für Archivgewebe sollten mindestens 20 ungefärbte Objektträger erhalten werden.

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit sollten ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN haben
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannten Lebermetastasen sollten AST und ALT ≤ 5 × ULN haben
• Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2 nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Normale Gerinnung INR ≤ 1,5
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für 5 Monate nach der Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Cabozantinib-, Nivolumab- oder Ipilimumab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

- Patienten könnten unbehandelt sein oder vorherige Therapielinien erhalten haben. Patienten, die eine Vortherapie erhalten haben, dürfen nur eine VEGF-basierte Therapie erhalten. Eine Kombinationstherapie (z.

Lenvatinib+Everolimus) gilt als 1 Therapielinie.

• Vorherige Therapie mit CD137-Agonisten und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Inhibitoren der PD-1/PD-L1- und/oder CTLA-4-Achse. Eine vorherige Behandlung mit IFNα oder IL-2 ist zulässig, wenn sie > 4 Wochen nach der Einschreibung erfolgt ist.
• Behandlung mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung oder einem anderen Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Vorherige Therapie mit Cabozantinib
• Patienten, die andere therapeutische Prüfsubstanzen erhalten.
• Behandlung mit Hydroxychloroquin innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn.
• Strahlentherapie für nccRCC innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme einer einzelnen Bestrahlungsfraktion, die zur Linderung der Symptome verabreicht wird.
• Unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie sich mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme einer Strahlentherapie oder Operation unterzogen haben. Die Stabilität der Erkrankung des zentralen Nervensystems sollte durch MRT oder CT des Gehirns oder wie vom behandelnden Prüfarzt festgestellt bestätigt werden. Patienten sollten bei C1D1 keine Prednison-Dosis von > 10 mg/Tag erhalten.
• Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Studienbehandlung diagnostiziert wurden, es sei denn, es besteht ein vernachlässigbares Risiko für Metastasen oder Tod (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ der Brust, nicht - muskelinvasives Urothelkarzinom oder andere bösartige Erkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie die 5-Jahres-Lebenserwartung des Patienten nicht beeinträchtigen).

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Dyspnoe der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate der ersten Studienbehandlung, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 %, müssen nach Meinung des behandelnden Arztes stabil und optimiert sein, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine blutdrucksenkende Therapie ist erlaubt.
  • Persönliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb der letzten 3 Monate nach der Registrierung.
  • Persönliche Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung.
  • Signifikante Gefäßerkrankung, wie z. B., aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung.
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG). Darüber hinaus sind Patienten mit einer Vorgeschichte von zusätzlichen Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen.
• Bekannte schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, menschliche Antikörper, oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Cabozantinib-, Nivolumab- oder Ipilimumab-Produkten.

• Systemische immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg äquivalentem Prednison täglich, Cyclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel, Hydroxychloroquin, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studiendosis.

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die physiologische Steroiddosen als Ersatz erhalten, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen, topischen, intraokularen oder intraartikulären Kortikosteroiden oder Mineralokortikoiden ist erlaubt
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Persönliche Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich: Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Typ I Diabetes mellitus, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter Schilddrüsenersatzhormonen oder Patienten mit autoimmunen dermatologischen Erkrankungen, die keine Verwendung von Prednison > 10 mg oder einem Äquivalent erfordern, sind geeignet.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, organisierten Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening-Bildgebungs-CT des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig.

• Vorgeschichte folgender Infektionskrankheiten:

  • Aktive oder chronische Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening).
  • Aktive Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest sind geeignet, wenn die PCR für Hepatitis-C-Virus-DNA negativ ist.
  • Infektion, die therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studienbehandlung erfordert. Patienten, die eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe für zahnärztliche Eingriffe erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
  • Bekannter positiver HIV-Test.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Wochen für die erste Studienbehandlung.
• Blutende Diathese oder signifikante Koagulopathie ohne therapeutische Antikoagulation.
• Verwendung von starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4
• Signifikante Blutungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hämatemesis, Hämaturie, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml), innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung.
• Invasion der großen Lungenblutgefäße. Bei Verdacht auf eindringende Läsionen kann ein Gespräch mit dem PI erforderlich sein.
• Die gleichzeitige Anwendung von Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel, Cilostazol ist ausgeschlossen. Aspirin (≤ 325 mg pro Tag) ist erlaubt. Eine prophylaktische Antikoagulation mit oralen oder parenteralen Antikoagulanzien zur Durchgängigkeit von Venenkathetern oder anderen Indikationen ist erlaubt.

Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin (wie Enoxaparin) und subkutanen oder oralen Faktor-Xa-Hemmern ist erlaubt. Die Verwendung von Warfarin ist verboten.

• Signifikante GI-Erkrankungen mit Perforations- oder Blutungsrisiko, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive GI-Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Ernährung oder Sondenernährung.
  • Persönliche Vorgeschichte von abdominalen oder tracheoösophagealen Fisteln oder GI-Perforationen innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung.
  • Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
  • Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde oder aktives Geschwür.
• Größerer chirurgischer Eingriff, einschließlich größerer zahnärztlicher, oraler oder maxillofazialer Eingriffe innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung.
• Proteinurie, nachgewiesen durch > 1,5 Gramm Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit ≥ 2+ Protein bei der Urinanalyse müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung für Protein unterziehen.
• Pillen nicht schlucken können.
• Malabsorptionssyndrom.
• Unfähigkeit, IV-Medikamente zu erhalten
• Schwangere oder stillende Frauen.