Cabozantinib i kombination med NIVO + IPI i avancerad NCCRCC

Inklusionskriterier:

• histologiskt eller cytologiskt bekräftad ooperbar avancerad eller metastaserad nccRCC, inklusive men inte begränsat till:

  • Papillär RCC, vilken typ som helst
  • Oklassificerad RCC
  • Translokation RCC
  • Kromofob RCC
  • Samlingskanal RCC
  • Medullär RCC
  • Njurcellscancer med 80 % eller fler sarkomatoida egenskaper på primärt nefrektomiprov eller en biopsi
  • Andra nccRCC-histologier
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A)
• Deltagarna måste genomgå ny tumörbiopsi efter registrering men innan behandlingen påbörjas om det inte är medicinskt osäkert eller inte är genomförbart. Om en ny tumörbiopsi inte är medicinskt säker eller inte genomförbar, krävs bekräftelse på tillgängligheten av arkivtumörvävnad. För arkivvävnad bör ett rekommenderat minimum av 20 ofärgade objektglas erhållas.

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥9g/dL (transfusioner tillåtna)
  • total bilirubin ≤2,0 x institutionell övre normalgräns med följande undantag: patienter med känd Gilberts sjukdom bör ha ett serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns med följande undantag: patienter med kända levermetastaser bör ha ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN
• kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 enligt Cockcroft-Gaults ekvation.
• Normal koagulation INR ≤ 1,5
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och i 5 månader efter studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad administrering av cabozantinib, nivolumab eller ipilimumab.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

- Patienter kan vara obehandlade eller ha fått tidigare behandlingslinjer. Patienter som får tidigare terapi kan endast få en VEGF-baserad terapi. En kombinationsterapi (t.ex.

lenvatinib+everolimus) anses vara en behandlingslinje.

• Tidigare terapi med CD137-agonister och immunkontrollpunktshämmare, inklusive men inte begränsat till hämmare av PD-1/PD-L1- och/eller CTLA-4-axlarna. Tidigare behandling med IFNa eller IL-2 är tillåten om den mottagits > 4 veckor från inskrivning.
• Behandling med småmolekylära tyrosinkinashämmare inom 2 veckor efter inskrivning, eller något annat anticancermedel inom 4 veckor efter inskrivning.
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Patienter som får andra terapeutiska undersökningsmedel.
• Behandling med hydroxiklorokin inom två veckor efter behandlingsstart.
• Strålbehandling för nccRCC inom 14 dagar efter första studiebehandlingen med undantag för en enstaka fraktion av strålning som administreras för att lindra symtomen.
• Obehandlade hjärnmetastaser. Patienter kan inkluderas om de genomgått strålbehandling eller operation minst 4 veckor före inskrivningen. Stabiliteten hos sjukdomen i det centrala nervsystemet bör bekräftas genom hjärn-MRT eller CT-skanning eller enligt bedömning av behandlande utredare. Patienter ska inte få en prednisondos >10 mg/dag vid C1D1.
• Annan malignitet som diagnostiserats inom 2 år efter första studiebehandlingen såvida inte risken för metastaser eller dödsfall är försumbar (inkluderat men inte begränsat till karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ i bröstet, icke -muskelinvasivt urotelialt karcinom eller annan malignitet som inte bedöms påverka patientens 5-åriga förväntade livslängd).

• Betydande kardiovaskulära störningar inklusive:

  • Signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive dyspné av New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre, hjärtinfarkt inom de föregående 3 månaderna av första studiebehandlingen, instabila arytmier, instabil angina. Patienter med känd kranskärlssjukdom eller kronisk hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier, eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %, måste vara på ett stabilt och optimerat enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog vid behov.
  • Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi är tillåten.
  • Personlig historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati under de senaste 3 månaderna efter registrering.
  • Personlig historia av stroke eller övergående ischemisk attack inom 3 månader efter registrering.
  • Betydande vaskulär sjukdom, såsom men inte begränsat till aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos, inom 6 månader efter registrering.
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG). Dessutom exkluderas även försökspersoner med en historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom).
• Känd historia av allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning humana antikroppar, eller känd överkänslighet mot någon komponent i cabozantinib, nivolumab eller ipilimumab-produkter.

• Systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till: Kortikosteroider i en dos > 10 mg ekvivalent prednison dagligen, ciklosporin, azatioprin, metotrexat, talidomid, medel mot tumörnekrosfaktor (TNF), hydroxiklorokin, inom 2 veckor efter första studiedosen.

  • Patienter som har fått akuta, systemiska immunsuppressiva läkemedel i låga doser kan inkluderas.
  • Patienter med binjurebarksvikt på fysiologiska ersättningsdoser av steroider kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade, topikala, intraokulära eller intraartikulära kortikosteroider eller mineralokortikoider är tillåten
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Personlig historia av autoimmun sjukdom inklusive: myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med anti-fosfolipidsyndrom, Wegners granulomatos, Sjögrens syndrom, multipel sjukdom, gulerinsyndrom, multipel sjukdom. Jag diabetes mellitus, vaskulit eller glomerulonefrit. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen på sköldkörtelersättningshormon eller de med autoimmuna dermatologiska tillstånd som inte kräver användning av prednison > 10 mg eller motsvarande är berättigade.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserad lunginflammation eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet är tillåten.

• Historik av följande infektionssjukdomar:

  • Aktiv eller kronisk hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening).
  • Aktiv hepatit C-infektion. Patienter med positivt hepatit C-antikroppstest är berättigade om PCR är negativ för hepatit C viralt DNA.
  • Infektion som kräver terapeutiska orala eller IV antimikrobiella medel inom 2 veckor efter första studiebehandlingen. Patienter som får rutinmässig antimikrobiell profylax för tandingrepp är berättigade.
  • Känt positivt test för HIV.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 3 veckor för första studiebehandling.
• Blödande diates, eller signifikant koagulopati i frånvaro av terapeutisk antikoagulering.
• Användning av starka hämmare och inducerare av CYP3A4
• Betydande blödning, inklusive men inte begränsat till hematemes, hematuri, hemoptys på > 0,5 tesked (2,5 ml), inom 3 månader före registrering.
• Invasion av stora lungblodkärl. En diskussion med PI kan behövas om invaderande lesioner misstänks.
• Samtidig användning av dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel, cilostazol är utesluten. Aspirin (≤ 325 mg per dag) är tillåtet. Profylaktisk antikoagulering med orala eller parenterala antikoagulantia för öppenhet av venösa åtkomstanordningar eller andra indikationer är tillåten.

Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin (såsom enoxaparin) och subkutana eller orala faktor Xa-hämmare är tillåten. Användning av warfarin är förbjudet.

• Betydande GI-tillstånd med risk för perforering eller blödning, inklusive men inte begränsat till:

  • Aktiv GI-obstruktion eller krav på rutinmässig parenteral näring eller sondmatning.
  • Personlig historia av buk- eller trakeesofageal fistel eller GI-perforation inom 6 månader efter registrering.
  • Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
  • Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår eller aktivt sår.
• Större kirurgiska ingrepp som omfattar större tand-, mun- eller käkingrepp inom 14 dagar efter första studiebehandlingen.
• Proteinuri som visas av > 1,5 gram protein i en 24-timmars urinuppsamling. Alla patienter med ≥ 2+ protein på urinanalys måste genomgå 24-timmars urinuppsamling för protein.
• Kan inte svälja piller.
• Malabsorptionssyndrom.
• Oförmåga att få IV-mediciner
• Gravida eller ammande kvinnor.