Cabozantinib i kombination med NIVO + IPI i avanceret NCCRCC

Inklusionskriterier:

• histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel fremskreden eller metastatisk nccRCC, herunder men ikke begrænset til:

  • Papillær RCC, enhver type
  • Uklassificeret RCC
  • Translokation RCC
  • Kromofobe RCC
  • Samlekanal RCC
  • Medullær RCC
  • Nyrecellekarcinom med 80 % eller flere sarcomatoide træk på primær nefrektomiprøve eller en biopsi
  • Andre nccRCC histologier
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A)
• Deltagerne skal gennemgå frisk tumorbiopsi efter registrering, men før behandlingsstart, medmindre det er medicinsk usikkert eller ikke muligt. Hvis en frisk tumorbiopsi ikke er medicinsk sikker eller ikke mulig, kræves bekræftelse af tilgængeligheden af ​​arkivtumorvæv. For arkivvæv bør der anskaffes et anbefalet minimum på 20 ufarvede objektglas.

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥9g/dL (transfusioner tilladt)
  • total bilirubin ≤2,0 x institutionel øvre normalgrænse med følgende undtagelse: patienter med kendt Gilberts sygdom bør have en serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse med følgende undtagelse: patienter med kendte levermetastaser bør have ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
• kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 ifølge Cockcroft-Gault-ligningen.
• Normal koagulation INR ≤ 1,5
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i 5 måneder efter varigheden af ​​studiedeltagelsen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afsluttet administration af cabozantinib, nivolumab eller ipilimumab.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

- Patienter kan være ubehandlede eller have modtaget tidligere behandlingslinjer. Patienter, der modtager tidligere behandling, får muligvis kun én VEGF-baseret behandling. En kombinationsterapi (f.eks.

lenvatinib+everolimus) betragtes som 1 behandlingslinje.

• Tidligere behandling med CD137-agonister og immuncheckpoint-hæmmere, inklusive, men ikke begrænset til, hæmmere af PD-1/PD-L1- og/eller CTLA-4-akserne. Tidligere behandling med IFNa eller IL-2 er tilladt, hvis modtaget > 4 uger fra indskrivning.
• Behandling med små molekyle tyrosinkinasehæmmere inden for 2 uger efter tilmelding eller ethvert andet anticancermiddel inden for 4 uger efter tilmelding.
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Patienter, der modtager andre terapeutiske forsøgsmidler.
• Behandling med hydroxychloroquin inden for to uger efter behandlingsstart.
• Strålebehandling for nccRCC inden for 14 dage efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af en enkelt fraktion af stråling administreret til lindring af symptomer.
• Ubehandlede hjernemetastaser. Patienter kan inkluderes, hvis de har gennemgået strålebehandling eller operation mindst 4 uger før indskrivning. Stabiliteten af ​​sygdommen i centralnervesystemet skal bekræftes ved hjerne-MRI eller CT-scanning eller som bestemt af behandlende investigator. Patienter bør ikke få en prednisondosis >10 mg/d ved C1D1.
• Anden malignitet diagnosticeret inden for 2 år efter første undersøgelsesbehandling, medmindre der er ubetydelig risiko for metastaser eller død (inkluderet men ikke begrænset til carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ i brystet, ikke -muskelinvasivt urotelialt karcinom eller anden malignitet, der ikke anses for at påvirke patienters 5-årige levetid).

• Væsentlige kardiovaskulære lidelser, herunder:

  • Signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder dyspnø fra New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder efter første undersøgelsesbehandling, ustabile arytmier, ustabil angina. Patienter med kendt koronararteriesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %, skal være på en stabil og optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, når det er relevant.
  • Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi er tilladt.
  • Personlig historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for de foregående 3 måneder efter registrering.
  • Personlig historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 3 måneder efter registrering.
  • Betydelig vaskulær sygdom, såsom, men ikke begrænset til, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose, inden for 6 måneder efter registrering.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG). Endvidere er forsøgspersoner med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket.
• Kendt historie med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning, humane antistoffer eller kendt overfølsomhed over for enhver komponent i cabozantinib-, nivolumab- eller ipilimumab-produkter.

• Systemisk immunsuppressiv medicin, herunder men ikke begrænset til: Kortikosteroider i en dosis > 10 mg ækvivalent prednison dagligt, cyclosporin, azathioprin, methotrexat, thalidomid, anti-tumor nekrose faktor (TNF) midler, hydroxychloroquin, inden for 2 uger efter første undersøgelsesdosis.

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin, kan blive indskrevet.
  • Patienter med binyrebarkinsufficiens på fysiologiske erstatningsdoser af steroider kan inkluderes.
  • Brug af inhalerede, topiske, intraokulære eller intraartikulære kortikosteroider eller mineralokortikoider er tilladt
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Personlig historie med autoimmun sygdom, herunder: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, multipel syndrom, multipel syndrom, syndrom, barre gulerillas Jeg diabetes mellitus, vaskulitis eller glomerulonephritis. Patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme i anamnesen på thyreoideaerstatningshormon eller patienter med autoimmune dermatologiske tilstande, der ikke kræver brug af prednison > 10 mg eller tilsvarende, er kvalificerede.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiseret lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af billeddiagnostik CT af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet er tilladt.

• Historie om følgende infektionssygdomme:

  • Aktiv eller kronisk hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening).
  • Aktiv hepatitis C-infektion. Patienter med positiv hepatitis C antistoftest er berettiget, hvis PCR er negativ for hepatitis C viralt DNA.
  • Infektion, der kræver terapeutiske orale eller IV antimikrobielle midler inden for 2 uger efter første undersøgelsesbehandling. Patienter, der modtager rutinemæssig antimikrobiel profylakse til tandbehandlinger, er berettigede.
  • Kendt positiv test for HIV.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 3 uger til første undersøgelsesbehandling.
• Blødende diatese eller signifikant koagulopati i fravær af terapeutisk antikoagulering.
• Brug af stærke hæmmere og inducere af CYP3A4
• Betydelig blødning, herunder, men ikke begrænset til, hæmatemese, hæmaturi, hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml), inden for 3 måneder før registrering.
• Invasion af større pulmonale blodkar. En diskussion med PI kan være nødvendig, hvis der er mistanke om invaderende læsioner.
• Samtidig brug af dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel, cilostazol er udelukket. Aspirin (≤ 325 mg pr. dag) er tilladt. Profylaktisk antikoagulering med orale eller parenterale antikoagulantia for åbenhed af venøse adgangsanordninger eller andre indikationer er tilladt.

Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin (såsom enoxaparin) og subkutane eller orale faktor Xa-hæmmere er tilladt. Brug af warfarin er forbudt.

• Betydelige GI-tilstande med risiko for perforering eller blødning, herunder men ikke begrænset til:

  • Aktiv GI obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral ernæring eller sondeernæring.
  • Personlig anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforation inden for 6 måneder efter registrering.
  • Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
  • Alvorligt, ikke-helende eller opløsende sår eller aktivt sår.
• Større kirurgisk indgreb, der omfatter større tand-, mund- eller kæbeindgreb inden for 14 dage efter første undersøgelsesbehandling.
• Proteinuri som påvist af > 1,5 gram protein i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥ 2+ protein i urinanalyse skal gennemgå 24-timers urinopsamling for protein.
• Ude af stand til at sluge piller.
• Malabsorptionssyndrom.
• Manglende evne til at modtage IV-medicin
• Gravide eller ammende kvinder.