Cabozantinib en association avec NIVO + IPI dans le NCCRCC avancé

Critère d'intégration:

• nccRCC avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris, mais sans s'y limiter :

  • RCC papillaire, tout type
  • RCC non classé
  • RCC de translocation
  • CCR chromophobe
  • Conduit collecteur RCC
  • RCC médullaire
  • Carcinome à cellules rénales avec 80 % ou plus de caractéristiques sarcomatoïdes sur un spécimen de néphrectomie primaire ou une biopsie
  • Autres histologies du nccRCC
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A)
• Les participants doivent subir une biopsie tumorale fraîche après l'inscription mais avant le début du traitement, sauf si médicalement dangereux ou impossible. Si une biopsie tumorale fraîche n'est pas médicalement sûre ou irréalisable, la confirmation de la disponibilité de tissu tumoral d'archives est requise. Pour les tissus d'archives, un minimum recommandé de 20 lames non colorées doit être obtenu.

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥9g/dL (transfusions autorisées)
  • bilirubine totale ≤ 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue doivent avoir une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale à l'exception suivante : les patients présentant des métastases hépatiques connues doivent avoir AST et ALT ≤ 5 x LSN
• clairance de la créatinine ≥30 mL/min/1,73 m2 selon l'équation de Cockcroft-Gault.
• Coagulation normale INR ≤ 1,5
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant 5 mois après la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 7 mois après la fin de l'administration du cabozantinib, du nivolumab ou de l'ipilimumab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

- Les patients peuvent ne pas être traités ou avoir reçu des lignes de traitement antérieures. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur ne peuvent recevoir qu'un seul traitement à base de VEGF. Une thérapie combinée (par ex.

lenvatinib + évérolimus) est considéré comme une ligne de traitement.

• Traitement antérieur avec des agonistes du CD137 et des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs des axes PD-1/PD-L1 et/ou CTLA-4. Un traitement antérieur par IFNα ou IL-2 est autorisé s'il est reçu > 4 semaines après l'inscription.
• Traitement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules dans les 2 semaines suivant l'inscription, ou tout autre agent anticancéreux dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Patients recevant tout autre agent thérapeutique expérimental.
• Traitement par hydroxychloroquine dans les deux semaines suivant le début du traitement.
• Radiothérapie pour le nccRCC dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude, à l'exception d'une seule fraction de rayonnement administrée pour la palliation des symptômes.
• Métastases cérébrales non traitées. Les patients peuvent être inclus s'ils ont subi une radiothérapie ou une intervention chirurgicale au moins 4 semaines avant l'inscription. La stabilité de la maladie du système nerveux central doit être confirmée par IRM cérébrale ou tomodensitométrie ou déterminée par l'investigateur traitant. Les patients ne doivent pas recevoir de dose de prednisone > 10 mg/j à C1D1.
• Autre tumeur maligne diagnostiquée dans les 2 ans suivant le premier traitement de l'étude, sauf risque négligeable de métastases ou de décès (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer localisé de la prostate, le carcinome canalaire in situ du sein, non - carcinome urothélial invasif musculaire ou autre tumeur maligne qui n'est pas réputée avoir d'impact sur l'espérance de vie de 5 ans des patients).

• Troubles cardiovasculaires importants, notamment :

  • Maladie cardiovasculaire importante, y compris dyspnée de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou supérieure, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédant le premier traitement à l'étude, arythmies instables, angor instable. Les patients ayant une coronaropathie connue ou une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus, ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, doivent être sous régime stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg). Le traitement anti-hypertenseur est autorisé.
  • Antécédents personnels de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 mois précédant l'inscription.
  • Antécédents personnels d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 3 mois suivant l'inscription.
  • Maladie vasculaire importante, telle que, mais sans s'y limiter, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente, dans les 6 mois suivant l'enregistrement.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG). De plus, les sujets ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, le syndrome du QT long) sont également exclus.
• Antécédents connus de réactions allergiques graves attribuées à des composés d'anticorps humains de composition chimique ou biologique similaire, ou hypersensibilité connue à l'un des composants des produits cabozantinib, nivolumab ou ipilimumab.

• Médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter : corticostéroïdes à une dose > 10 mg d'équivalent de prednisone par jour, cyclosporine, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF), hydroxychloroquine, dans les 2 semaines suivant la première dose de l'étude.

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose peuvent être inscrits.
  • Les patients présentant une insuffisance surrénalienne recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes peuvent être inclus.
  • L'utilisation de corticostéroïdes ou de minéralocorticoïdes inhalés, topiques, intraoculaires ou intraarticulaires est autorisée
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Antécédents personnels de maladie auto-immune, notamment : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, type I diabète sucré, vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous hormone thyroïdienne de remplacement, ou ceux présentant des affections dermatologiques auto-immunes ne nécessitant pas l'utilisation de prednisone > 10 mg ou équivalent sont éligibles.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active sur l'imagerie de dépistage CT du thorax. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés.

• Antécédents des maladies infectieuses suivantes :

  • Hépatite B active ou chronique (définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage).
  • Infection active par l'hépatite C. Les patients dont le test d'anticorps anti-hépatite C est positif sont éligibles si la PCR est négative pour l'ADN viral de l'hépatite C.
  • Infection nécessitant des antimicrobiens thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines suivant le premier traitement à l'étude. Les patients recevant une prophylaxie antimicrobienne de routine pour les procédures dentaires sont éligibles.
  • Test positif connu pour le VIH.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 3 semaines pour le premier traitement à l'étude.
• Diathèse hémorragique, ou coagulopathie importante en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4
• Saignement important, y compris, mais sans s'y limiter, hématémèse, hématurie, hémoptysie > 0,5 cuillère à café (2,5 ml), dans les 3 mois précédant l'enregistrement.
• Invasion des principaux vaisseaux sanguins pulmonaires. Une discussion avec IP peut être nécessaire si des lésions envahissantes sont suspectées.
• L'utilisation concomitante de dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel, cilostazol est exclue. L'aspirine (≤ 325 mg par jour) est autorisée. L'anticoagulation prophylactique avec des anticoagulants oraux ou parentéraux pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux ou d'autres indications est autorisée.

L'utilisation thérapeutique d'héparine de bas poids moléculaire (telle que l'énoxaparine) et d'inhibiteurs du facteur Xa sous-cutanés ou oraux est autorisée. L'utilisation de la warfarine est interdite.

• Affections gastro-intestinales importantes à risque de perforation ou de saignement, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Obstruction gastro-intestinale active ou nécessité d'une nutrition parentérale de routine ou d'une alimentation par sonde.
  • Antécédents personnels de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant l'inscription.
  • Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
  • Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente ou ulcère actif.
• Intervention chirurgicale majeure incluant les interventions dentaires, buccales ou maxillo-faciales majeures dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude.
• Protéinurie démontrée par > 1,5 gramme de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures. Tous les patients avec ≥ 2+ protéines à l'analyse d'urine doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines.
• Impossible d'avaler des pilules.
• Syndrome de malabsorption.
• Incapacité à recevoir des médicaments IV
• Femmes enceintes ou allaitantes.