Cabozantinibe em combinação com NIVO + IPI em NCCRCC avançado

Critério de inclusão:

• RCC avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo, entre outros:

  • CCR papilar, qualquer tipo
  • RCC não classificado
  • Translocação RCC
  • RCC cromófobo
  • Duto coletor RCC
  • CCR medular
  • Carcinoma de células renais com 80% ou mais características sarcomatoides em amostra de nefrectomia primária ou biópsia
  • Outras histologias nccRCC
• Doença mensurável conforme RECIST 1.1. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A)
• Os participantes devem ser submetidos a uma nova biópsia do tumor após o registro, mas antes do início do tratamento, a menos que seja clinicamente inseguro ou inviável. Se uma biópsia de tumor recente não for clinicamente segura ou não for viável, é necessária a confirmação da disponibilidade de tecido tumoral de arquivo. Para tecido de arquivo, um mínimo recomendado de 20 lâminas não coradas deve ser obtido.

• Função normal de órgãos e medulas conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥9g/dL (transfusões permitidas)
  • bilirrubina total ≤2,0 x limite superior institucional do normal com a seguinte exceção: pacientes com doença de Gilbert conhecida devem ter bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior normal da instituição com a seguinte exceção: pacientes com metástases hepáticas conhecidas devem ter AST e ALT ≤ 5 x LSN
• depuração de creatinina ≥30 mL/min/1,73 m2 de acordo com a equação de Cockcroft-Gault.
• Coagulação normal INR ≤ 1,5
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 5 meses após a duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão da administração de cabozantinibe, nivolumabe ou ipilimumabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

- Os pacientes podem não ter sido tratados ou ter recebido linhas anteriores de terapias. Os pacientes que receberam terapia anterior podem receber apenas uma terapia baseada em VEGF. Uma terapia combinada (por ex.

lenvatinibe+everolimus) é considerada 1 linha de terapia.

• Terapia anterior com agonistas de CD137 e inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo, entre outros, inibidores dos eixos PD-1/PD-L1 e/ou CTLA-4. O tratamento anterior com IFNα ou IL-2 é permitido se recebido > 4 semanas a partir da inscrição.
• Tratamento com inibidores de tirosina quinase de molécula pequena dentro de 2 semanas após a inscrição, ou qualquer outro agente anticancerígeno dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Terapia prévia com cabozantinibe
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes terapêuticos em investigação.
• Tratamento com hidroxicloroquina dentro de duas semanas após o início do tratamento.
• Radioterapia para nccRCC dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo, com exceção de uma única fração de radiação administrada para paliação dos sintomas.
• Metástases cerebrais não tratadas. Os pacientes podem ser incluídos se tiverem sido submetidos a radioterapia ou cirurgia pelo menos 4 semanas antes da inscrição. A estabilidade da doença do sistema nervoso central deve ser confirmada por ressonância magnética cerebral ou tomografia computadorizada ou conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento. Os pacientes não devem receber dose de prednisona >10 mg/dia em C1D1.
• Outra malignidade diagnosticada dentro de 2 anos do primeiro tratamento do estudo, a menos que haja risco insignificante de metástases ou morte (incluído, mas não limitado a carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama, não -carcinoma urotelial invasivo muscular ou outra malignidade que não afeta a expectativa de vida de 5 anos dos pacientes).

• Distúrbios cardiovasculares significativos, incluindo:

  • Doença cardiovascular significativa, incluindo dispneia de classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores ao primeiro tratamento do estudo, arritmias instáveis, angina instável. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%, devem estar estáveis ​​e otimizados na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista quando apropriado.
  • Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). A terapia anti-hipertensiva é permitida.
  • História pessoal de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos 3 meses anteriores ao registro.
  • História pessoal de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses após o registro.
  • Doença vascular significativa, como, entre outros, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente, dentro de 6 meses após o registro.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG). Além disso, indivíduos com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos.
• História conhecida de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de anticorpos humanos de composição química ou biológica semelhante, ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos produtos cabozantinibe, nivolumabe ou ipilimumabe.

• Medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros: Corticosteróides em uma dose > 10 mg de prednisona equivalente diariamente, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifator de necrose tumoral (TNF), hidroxicloroquina, dentro de 2 semanas da primeira dose do estudo.

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem podem ser inscritos.
  • Pacientes com insuficiência adrenal em doses fisiológicas de reposição de esteróides podem ser inscritos.
  • É permitido o uso de corticosteroides ou mineralocorticoides inalatórios, tópicos, intraoculares ou intraarticulares
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• História pessoal de doença autoimune, incluindo: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, tipo I diabetes mellitus, vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune relacionado ao hormônio de reposição da tireoide ou aqueles com condições dermatológicas autoimunes que não requerem o uso de prednisona > 10 mg ou equivalente são elegíveis.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizada ou evidência de pneumonite ativa na TC de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida.

• Histórico das seguintes doenças infecciosas:

  • Hepatite B ativa ou crônica (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem).
  • Infecção ativa por hepatite C. Pacientes com teste positivo de anticorpo para hepatite C são elegíveis se a PCR for negativa para o DNA viral da hepatite C.
  • Infecção que requer antimicrobianos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas após o primeiro tratamento do estudo. Os pacientes que recebem profilaxia antimicrobiana de rotina para procedimentos odontológicos são elegíveis.
  • Teste positivo conhecido para HIV.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 3 semanas para o primeiro tratamento do estudo.
• Diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa na ausência de anticoagulação terapêutica.
• Uso de fortes inibidores e indutores de CYP3A4
• Sangramento significativo, incluindo, entre outros, hematêmese, hematúria, hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 mL), dentro de 3 meses antes do registro.
• Invasão de grandes vasos sanguíneos pulmonares. Uma discussão com o PI pode ser necessária se houver suspeita de lesões invasoras.
• O uso concomitante de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol é excluído. A aspirina (≤ 325 mg por dia) é permitida. É permitida a anticoagulação profilática com anticoagulantes orais ou parenterais para desobstrução de dispositivos de acesso venoso ou outras indicações.

O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular (como a enoxaparina) e inibidores do Fator Xa subcutâneos ou orais são permitidos. O uso de varfarina é proibido.

• Condições GI significativas com risco de perfuração ou sangramento, incluindo, entre outros:

  • Obstrução GI ativa ou necessidade de nutrição parenteral de rotina ou alimentação por sonda.
  • História pessoal de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração GI dentro de 6 meses após o registro.
  • Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
  • Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência ou úlcera ativa.
• Procedimento cirúrgico importante para incluir procedimentos odontológicos, orais ou maxilofaciais importantes dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo.
• Proteinúria demonstrada por > 1,5 grama de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína ≥ 2+ no exame de urina devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas para proteína.
• Incapaz de engolir comprimidos.
• Síndrome de má absorção.
• Incapacidade de receber medicamentos IV
• Mulheres grávidas ou lactantes.