Kabosantinibi yhdistelmänä NIVO:n + IPI:n kanssa edistyneessä NCCRCC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton edennyt tai metastaattinen nccRCC, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Papillaarinen RCC, minkä tahansa tyyppinen
  • Luokittelematon RCC
  • Translokaatio RCC
  • Kromofobi RCC
  • Keräyskanava RCC
  • Medullaarinen RCC
  • Munuaissolusyöpä, jossa on 80 % tai enemmän sarkomatoidisia piirteitä primaarisessa nefrektomianäytteessä tai biopsiassa
  • Muut nccRCC-histologiat
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST:n mukaan 1.1. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A)
• Osallistujille on tehtävä uusi kasvainbiopsia rekisteröinnin jälkeen, mutta ennen hoidon aloittamista, ellei se ole lääketieteellisesti vaarallista tai mahdotonta. Jos tuore kasvainbiopsia ei ole lääketieteellisesti turvallinen tai mahdoton toteuttaa, arkiston kasvainkudoksen saatavuus on vahvistettava. Arkistokudoksia varten on hankittava vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia.

• Normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini ≥9g/dl (siirrot sallittu)
  • kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x normaalin laitoksen yläraja seuraavalla poikkeuksella: potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, seerumin bilirubiinin tulee olla ≤ 3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × normaalin laitoksen yläraja seuraavalla poikkeuksella: potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja, tulee olla ASAT- ja ALT-arvot ≤ 5 x ULN
• kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan.
• Normaali koagulaatio INR ≤ 1,5
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa ja 5 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai otetaan mukaan tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukautta kabotsantinibin, nivolumabin tai ipilimumabin annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

- Potilaat voivat olla hoitamattomia tai he ovat saaneet aikaisempia hoitoja. Potilaat, jotka saavat aikaisempaa hoitoa, voivat saada vain yhden VEGF-pohjaisen hoidon. Yhdistelmähoito (esim.

lenvatinibi+everolimuusi) pidetään yhtenä hoitolinjana.

• Aikaisempi hoito CD137-agonisteilla ja immuunitarkastuspisteen estäjillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, PD-1/PD-L1- ja/tai CTLA-4-akselien estäjät. Aikaisempi hoito IFNa:lla tai IL-2:lla on sallittu, jos se on saatu yli 4 viikon kuluttua rekisteröinnistä.
• Hoito pienimolekyylisillä tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla 2 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai millä tahansa muulla syöpälääkkeellä 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Potilaat, jotka saavat muita terapeuttisia tutkimusaineita.
• Hoito hydroksiklorokiinilla kahden viikon sisällä hoidon aloittamisesta.
• Sädehoito nccRCC:lle 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta yhtä säteilyfraktiota, joka on annettu oireiden lievittämiseksi.
• Hoitamattomat aivometastaasit. Potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heille on tehty sädehoito tai leikkaus vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista. Keskushermoston sairauden stabiilisuus tulee varmistaa aivojen MRI- tai CT-skannauksella tai hoitavan tutkijan määrittämänä. Potilaat eivät saa saada prednisoniannosta > 10 mg/v C1D1:ssä.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu 2 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, ellei metastaasien tai kuoleman riski ole merkityksetön (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kohdunkaulasyöpä, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, rintasyöpä in situ, rintasyöpä, ei -lihakseen invasiivinen uroteelisyöpä tai muu pahanlaatuinen kasvain, jonka ei katsota vaikuttavan potilaiden viiden vuoden elinajanodotteeseen).

• Merkittävät sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

  • Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien New York Heart Associationin (NYHA) luokan II tai sitä korkeampi hengenahdistus, sydäninfarkti kolmen edellisen kuukauden aikana ensimmäisestä tutkimushoidosta, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %, on oltava vakaa ja optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, tarvittaessa neuvoteltavana kardiologin kanssa.
  • Hallitsematon verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg). Verenpainelääkitys on sallittu.
  • Henkilökohtainen hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia viimeisten 3 kuukauden aikana rekisteröinnistä.
  • Henkilökohtainen aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 3 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
  • Merkittävä verisuonisairaus, kuten, mutta ei rajoittuen, aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi, 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms per EKG (EKG). Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on ollut muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkä QT-oireyhtymä).
• Tunnettu vakavia allergisia reaktioita, jotka johtuvat samankaltaisten kemiallisten tai biologisten koostumusten yhdisteistä ihmisen vasta-aineista, tai tunnettu yliherkkyys jollekin kabotsantinibi-, nivolumabi- tai ipilimumabivalmisteiden aineosalle.

• Systeemiset immunosuppressiiviset lääkkeet mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: Kortikosteroidit annoksella > 10 mg vastaava prednisonia päivässä, siklosporiini, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, kasvainnekroositekijän (TNF) aineet, hydroksiklorokiini, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, voidaan ottaa mukaan.
  • Potilaita, joilla on lisämunuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja, voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien, paikallisten, intraokulaaristen tai intraartikulaaristen kortikosteroidien tai mineralokortikoidien käyttö on sallittua
• Aikaisempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto.
• Henkilökohtainen autoimmuunisairaus, mukaan lukien: myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, tyyppinen multippeliskleroosi I diabetes mellitus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta kilpirauhaskorvaushormonilla, tai potilaat, joilla on autoimmuuni-dermatologinen sairaus, joka ei vaadi prednisonia > 10 mg tai vastaavaa.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitunut keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamiskuvauksessa. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä on sallittu.

• Seuraavien tartuntatautien historia:

  • Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B (määritetään positiiviseksi hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi seulonnassa).
  • Aktiivinen hepatiitti C -infektio. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti, ovat kelvollisia, jos PCR on negatiivinen hepatiitti C -viruksen DNA:lle.
  • Infektio, joka vaatii terapeuttista oraalista tai IV-antimikrobista antoa 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta. Potilaat, jotka saavat rutiininomaista antimikrobista estolääkitystä hammashoitoon, ovat kelvollisia.
  • Tunnettu positiivinen HIV-testi.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 3 viikon sisällä ensimmäistä tutkimushoitoa varten.
• Verenvuotodiateesi tai merkittävä koagulopatia ilman terapeuttista antikoagulaatiota.
• Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö
• Merkittävä verenvuoto, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hematemesis, hematuria, hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml), 3 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
• Suurten keuhkojen verisuonten tunkeutuminen. Keskustelua PI:n kanssa saatetaan tarvita, jos epäillään tunkeutuvia leesioita.
• Dipyramidolin, tiklopidiinin, klopidogreelin ja silostatsolin samanaikainen käyttö on poissuljettu. Aspiriini (≤ 325 mg päivässä) on sallittu. Ennaltaehkäisevä antikoagulantti oraalisilla tai parenteraalisilla antikoagulantteilla laskimonsisäisten laitteiden avoimuuden tai muiden indikaatioiden vuoksi on sallittu.

Pienen molekyylipainon hepariinin (kuten enoksapariinin) ja ihonalaisten tai oraalisten Xa-tekijän estäjien terapeuttinen käyttö on sallittua. Varfariinin käyttö on kielletty.

• Merkittävät GI-sairaudet, joilla on perforaation tai verenvuodon riski, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Aktiivinen ruoansulatuskanavan tukos tai rutiininomaisen parenteraalisen ravinnon tai letkuruokinnan tarve.
  • Henkilökohtainen vatsan tai henkitorven fisteli tai GI-perforaatio 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
  • Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.
  • Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava tai aktiivinen haava.
• Suuri kirurginen toimenpide, joka sisältää suuret hammas-, suu- tai leukaleikkaustoimenpiteet 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
• Proteinuria osoittaa > 1,5 grammaa proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä. Kaikille potilaille, joilla on ≥ 2+ proteiinia virtsaanalyysissä, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinia varten.
• Ei pysty nielemään pillereitä.
• Imeytymishäiriö.
• Kyvyttömyys saada IV-lääkkeitä
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.