Cabozantinib in combinazione con NIVO + IPI nel NCCRCC avanzato

Criterio di inclusione:

• nccRCC avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente, incluso ma non limitato a:

  • RCC papillare, qualsiasi tipo
  • RCC non classificato
  • Traslocazione RCC
  • RCC cromofobo
  • Condotto collettore RCC
  • RCC midollare
  • Carcinoma a cellule renali con l'80% o più di caratteristiche sarcomatoidi su campione di nefrectomia primaria o biopsia
  • Altre istologie nccRCC
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A)
• I partecipanti devono sottoporsi a nuova biopsia del tumore dopo la registrazione ma prima dell'inizio del trattamento a meno che non sia sicuro dal punto di vista medico o non fattibile. Se una nuova biopsia del tumore non è sicura dal punto di vista medico o non è fattibile, è necessaria la conferma della disponibilità di tessuto tumorale archiviato. Per il tessuto d'archivio, si dovrebbe ottenere un minimo consigliato di 20 vetrini non colorati.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥9g/dL (trasfusioni consentite)
  • bilirubina totale ≤2,0 x limite superiore istituzionale della norma con la seguente eccezione: i pazienti con malattia di Gilbert nota devono avere una bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale della norma con la seguente eccezione: i pazienti con metastasi epatiche note devono avere AST e ALT ≤ 5 x ULN
• clearance della creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.
• Coagulazione normale INR ≤ 1,5
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 5 mesi dopo la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di cabozantinib, nivolumab o ipilimumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

- I pazienti potrebbero non essere trattati o aver ricevuto precedenti linee di terapie. I pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente possono ricevere solo una terapia a base di VEGF. Una terapia di combinazione (ad es.

lenvatinib+everolimus) è considerata 1 linea di terapia.

• Precedente terapia con agonisti CD137 e inibitori del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati a inibitori degli assi PD-1/PD-L1 e/o CTLA-4. Il precedente trattamento con IFNα o IL-2 è consentito se ricevuto > 4 settimane dall'arruolamento.
• Trattamento con inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole entro 2 settimane dall'arruolamento o qualsiasi altro agente antitumorale entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Precedente terapia con cabozantinib
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali terapeutici.
• Trattamento con idrossiclorochina entro due settimane dall'inizio del trattamento.
• Radioterapia per nccRCC entro 14 giorni dal primo trattamento in studio ad eccezione di una singola frazione di radiazioni somministrate per la palliazione dei sintomi.
• Metastasi cerebrali non trattate. I pazienti potrebbero essere inclusi se sottoposti a radioterapia o intervento chirurgico almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. La stabilità della malattia del sistema nervoso centrale deve essere confermata dalla risonanza magnetica cerebrale o dalla TAC o come determinato dallo sperimentatore del trattamento. I pazienti non devono ricevere una dose di prednisone >10 mg/die a C1D1.
• Altri tumori maligni diagnosticati entro 2 anni dal primo trattamento in studio a meno che il rischio trascurabile di metastasi o morte (incluso ma non limitato a carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella, -carcinoma uroteliale muscolo invasivo o altro tumore maligno non ritenuto in grado di influire sull'aspettativa di vita di 5 anni dei pazienti).

• Disturbi cardiovascolari significativi tra cui:

  • Malattia cardiovascolare significativa inclusa dispnea di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio, aritmie instabili, angina instabile. I pazienti con malattia coronarica nota o insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra, o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%, devono essere su un livello stabile e ottimizzato secondo il parere del medico curante, in consultazione con un cardiologo quando appropriato.
  • Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). È consentita la terapia antipertensiva.
  • Anamnesi personale di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva nei 3 mesi precedenti la registrazione.
  • Storia personale di ictus o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi dalla registrazione.
  • - Malattia vascolare significativa, come ma non limitata a aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica, entro 6 mesi dalla registrazione.
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG). Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., sindrome del QT lungo).
• Storia nota di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di anticorpi umani di composizione chimica o biologica simile, o nota ipersensibilità a qualsiasi componente dei prodotti cabozantinib, nivolumab o ipilimumab.

• Farmaci immunosoppressori sistemici inclusi ma non limitati a: corticosteroidi a una dose> 10 mg di prednisone equivalente al giorno, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF), idrossiclorochina, entro 2 settimane dalla prima dose dello studio.

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio in fase acuta.
  • Possono essere arruolati pazienti con insufficienza surrenalica in terapia sostitutiva fisiologica con steroidi.
  • È consentito l'uso di corticosteroidi o mineralcorticoidi per via inalatoria, topica, intraoculare o intraarticolare
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Anamnesi personale di malattia autoimmune tra cui: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, tipo I diabete mellito, vasculite o glomerulonefrite. Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato all'ormone sostitutivo della tiroide o quelli con condizioni dermatologiche autoimmuni che non richiedono l'uso di prednisone> 10 mg o equivalente.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni.

• Storia delle seguenti malattie infettive:

  • Epatite B attiva o cronica (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening).
  • Infezione attiva da epatite C. I pazienti con test anticorpale dell'epatite C positivo sono idonei se la PCR è negativa per il DNA virale dell'epatite C.
  • Infezione che richiede antimicrobici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane dal primo trattamento in studio. Sono ammissibili i pazienti che ricevono la profilassi antimicrobica di routine per le procedure odontoiatriche.
  • Test positivo noto per l'HIV.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 3 settimane per il primo trattamento in studio.
• Diatesi emorragica o coagulopatia significativa in assenza di terapia anticoagulante.
• Uso di forti inibitori e induttori di CYP3A4
• Sanguinamento significativo, incluso ma non limitato a ematemesi, ematuria, emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml), entro 3 mesi prima della registrazione.
• Invasione dei principali vasi sanguigni polmonari. Potrebbe essere necessaria una discussione con il PI se si sospettano lesioni invasive.
• È escluso l'uso concomitante di dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel, cilostazolo. L'aspirina (≤ 325 mg al giorno) è consentita. È consentita la profilassi anticoagulante con anticoagulanti orali o parenterali per la pervietà di dispositivi di accesso venoso o altre indicazioni.

È consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare (come l'enoxaparina) e inibitori del fattore Xa sottocutanei o orali. L'uso del warfarin è proibito.

• Condizioni gastrointestinali significative a rischio di perforazione o sanguinamento, inclusi ma non limitati a:

  • Ostruzione gastrointestinale attiva o necessità di nutrizione parenterale di routine o alimentazione tramite sondino.
  • Anamnesi personale di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi dalla registrazione.
  • Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
  • Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente o ulcera attiva.
• Procedura chirurgica maggiore per includere le principali procedure dentali, orali o maxillofacciali entro 14 giorni dal primo trattamento in studio.
• Proteinuria dimostrata da > 1,5 grammi di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine.
• Impossibile ingoiare pillole.
• Sindrome da malassorbimento.
• Incapacità di ricevere farmaci IV
• Donne in gravidanza o in allattamento.