Cabozantinib en combo con NIVO + IPI en NCCRCC avanzado

Criterios de inclusión:

• nccRCC avanzado o metastásico no resecable confirmado histológica o citológicamente, que incluye pero no se limita a:

  • RCC papilar, cualquier tipo
  • RCC sin clasificar
  • CCR de translocación
  • RCC cromófobo
  • Conducto colector RCC
  • CCR medular
  • Carcinoma de células renales con 80% o más de características sarcomatoides en una muestra de nefrectomía primaria o una biopsia
  • Otras histologías nccRCC
• Enfermedad medible según RECIST 1.1. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, consulte el Apéndice A)
• Los participantes deben someterse a una biopsia de tumor fresco después del registro, pero antes del inicio del tratamiento, a menos que no sea médicamente seguro o factible. Si una biopsia de tumor fresco no es médicamente segura o no es factible, se requiere la confirmación de la disponibilidad de tejido tumoral de archivo. Para el tejido de archivo, se debe obtener un mínimo recomendado de 20 portaobjetos sin teñir.

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥9g/dL (transfusiones permitidas)
  • bilirrubina total ≤2,0 x límite superior institucional de la normalidad con la siguiente excepción: los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida deben tener una bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad con la siguiente excepción: los pacientes con metástasis hepáticas conocidas deben tener AST y ALT ≤ 5 x ULN
• aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Coagulación normal INR ≤ 1,5
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los 5 meses posteriores a la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la administración de cabozantinib, nivolumab o ipilimumab.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

- Los pacientes pueden no estar tratados o haber recibido líneas de terapias anteriores. Los pacientes que reciben terapia previa pueden recibir solo una terapia basada en VEGF. Una terapia combinada (p.

lenvatinib+everolimus) se considera 1 línea de tratamiento.

• Terapia previa con agonistas de CD137 e inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, inhibidores de los ejes PD-1/PD-L1 y/o CTLA-4. Se permite el tratamiento previo con IFNα o IL-2 si se recibió > 4 semanas desde la inscripción.
• Tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción, o cualquier otro agente anticancerígeno dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Terapia previa con cabozantinib
• Pacientes que reciben cualquier otro agente terapéutico en investigación.
• Tratamiento con hidroxicloroquina dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Radioterapia para nccRCC dentro de los 14 días del primer tratamiento del estudio con la excepción de una sola fracción de radiación administrada para paliar los síntomas.
• Metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes podrían incluirse si se sometieron a radioterapia o cirugía al menos 4 semanas antes de la inscripción. La estabilidad de la enfermedad del sistema nervioso central debe confirmarse mediante resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro o según lo determine el investigador tratante. Los pacientes no deben recibir una dosis de prednisona >10 mg/d en C1D1.
• Otras neoplasias malignas diagnosticadas dentro de los 2 años del primer tratamiento del estudio a menos que el riesgo insignificante de metástasis o muerte (incluido, entre otros, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma no -carcinoma urotelial invasivo del músculo u otra neoplasia maligna que no se considere que afecte la esperanza de vida de los pacientes de 5 años).

• Trastornos cardiovasculares significativos que incluyen:

  • Enfermedad cardiovascular significativa que incluye disnea de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al primer tratamiento del estudio, arritmias inestables, angina inestable. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida o insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%, deben estar estables y optimizados a juicio del médico tratante, en consulta con un cardiólogo cuando corresponda.
  • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Se permite la terapia antihipertensiva.
  • Antecedentes personales de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 3 meses anteriores al registro.
  • Antecedentes personales de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 3 meses posteriores al registro.
  • Enfermedad vascular significativa, como, entre otros, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente, dentro de los 6 meses posteriores al registro.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG). Además, también se excluyen los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT prolongado).
• Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los anticuerpos humanos, o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los productos de cabozantinib, nivolumab o ipilimumab.

• Medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen pero no se limitan a: Corticosteroides a una dosis de > 10 mg equivalentes a prednisona por día, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF), hidroxicloroquina, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas.
  • Se pueden inscribir pacientes con insuficiencia suprarrenal en dosis de reemplazo fisiológico de esteroides.
  • Se permite el uso de corticoides o mineralocorticoides inhalados, tópicos, intraoculares o intraarticulares.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Antecedentes personales de enfermedades autoinmunes que incluyen: miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, tipo I diabetes mellitus, vasculitis o glomerulonefritis. Son elegibles los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con la hormona de reemplazo tiroidea, o aquellos con afecciones dermatológicas autoinmunes que no requieran el uso de prednisona > 10 mg o equivalente.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.

• Antecedentes de las siguientes enfermedades infecciosas:

  • Hepatitis B activa o crónica (definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección).
  • Infección por hepatitis C activa. Los pacientes con prueba de anticuerpos contra la hepatitis C positiva son elegibles si la PCR es negativa para el ADN viral de la hepatitis C.
  • Infección que requiere antimicrobianos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben profilaxis antimicrobiana de rutina para procedimientos dentales son elegibles.
  • Prueba positiva conocida para el VIH.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 3 semanas para el primer tratamiento del estudio.
• Diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa en ausencia de anticoagulación terapéutica.
• Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4
• Sangrado significativo, que incluye, entre otros, hematemesis, hematuria, hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml), dentro de los 3 meses anteriores al registro.
• Invasión de los principales vasos sanguíneos pulmonares. Puede ser necesaria una discusión con IP si se sospechan lesiones invasoras.
• Se excluye el uso concomitante de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol. Se permite la aspirina (≤ 325 mg por día). Se permite la anticoagulación profiláctica con anticoagulantes orales o parenterales para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso u otras indicaciones.

Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular (como la enoxaparina) y los inhibidores del factor Xa por vía subcutánea u oral. Está prohibido el uso de warfarina.

• Afecciones gastrointestinales significativas con riesgo de perforación o sangrado, que incluyen, entre otras, las siguientes:

  • Obstrucción GI activa o requerimiento de nutrición parenteral de rutina o alimentación por sonda.
  • Antecedentes personales de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores al registro.
  • Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
  • Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia o úlcera activa.
• Procedimiento quirúrgico mayor para incluir procedimientos dentales, orales o maxilofaciales mayores dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio.
• Proteinuria demostrada por > 1,5 gramos de proteína en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥ 2+ proteínas en el análisis de orina deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteínas.
• Incapaz de tragar pastillas.
• Síndrome de malabsorción.
• Incapacidad para recibir medicamentos intravenosos.
• Mujeres embarazadas o lactantes.