Kabozantynib w połączeniu z NIVO + IPI w zaawansowanym NCCRCC

Kryteria przyjęcia:

• potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy nccRCC, w tym między innymi:

  • RCC brodawkowate, dowolnego typu
  • Niesklasyfikowany RCC
  • Translokacja RCC
  • Chromofobowe RCC
  • Kanał zbiorczy RCC
  • RCC rdzeniasty
  • Rak nerkowokomórkowy z 80% lub więcej cechami sarkomatoidalnymi w materiale z pierwotnej nefrektomii lub biopsji
  • Inne histologie nccRCC
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A)
• Uczestnicy muszą przejść świeżą biopsję guza po rejestracji, ale przed rozpoczęciem leczenia, chyba że jest to medycznie niebezpieczne lub niewykonalne. Jeśli świeża biopsja guza nie jest medycznie bezpieczna lub niewykonalna, wymagane jest potwierdzenie dostępności archiwalnej tkanki guza. W przypadku tkanki archiwalnej należy uzyskać zalecane minimum 20 niebarwionych szkiełek.

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥9g/dL (dozwolone transfuzje)
  • bilirubina całkowita ≤2,0 x górna granica normy w danej placówce z następującym wyjątkiem: u pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta stężenie bilirubiny w surowicy powinno wynosić ≤3 x GGN
• AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × górna granica normy obowiązującej w danej placówce z następującym wyjątkiem: pacjenci z rozpoznanymi przerzutami do wątroby powinni mieć AspAT i AlAT ≤5 x GGN
• klirens kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m2 zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta.
• Prawidłowy współczynnik krzepnięcia INR ≤ 1,5
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez 5 miesięcy po zakończeniu udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 7 miesięcy po zakończeniu podawania kabozantynibu, niwolumabu lub ipilimumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

- Pacjenci mogli być nieleczeni lub otrzymywali wcześniejsze linie terapii. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię, mogą otrzymać tylko jedną terapię opartą na VEGF. Terapia skojarzona (np.

lenwatynib + ewerolimus) uważa się za 1 linię terapii.

• Wcześniejsza terapia agonistami CD137 i inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym między innymi inhibitorami osi PD-1/PD-L1 i/lub CTLA-4. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie IFNα lub IL-2, jeśli otrzymano je > 4 tygodnie od włączenia.
• Leczenie drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni od włączenia lub jakimkolwiek innym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Wcześniejsza terapia kabozantynibem
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki terapeutyczne.
• Leczenie hydroksychlorochiną w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Radioterapia dla nccRCC w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem pojedynczej frakcji promieniowania podawanej w celu złagodzenia objawów.
• Nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli przeszli radioterapię lub operację co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem. Stabilność choroby ośrodkowego układu nerwowego należy potwierdzić za pomocą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej mózgu lub zgodnie z ustaleniami badacza prowadzącego leczenie. Pacjenci nie powinni otrzymywać prednizonu w dawce >10 mg/dobę w C1D1.
• Inne nowotwory złośliwe zdiagnozowane w ciągu 2 lat od pierwszego leczenia w ramach badania, chyba że ryzyko przerzutów lub zgonu jest nieistotne (w tym między innymi rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ piersi, nie -rak urotelialny naciekający mięśnie lub inny nowotwór złośliwy, który nie ma wpływu na 5-letnią oczekiwaną długość życia pacjentów).

• Istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym duszność klasy II lub wyższej wg NYHA, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy pierwszego leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową lub zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być w stanie stabilnym i zoptymalizowanym w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg). Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa.
  • Osobista historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy od rejestracji.
  • Osobista historia udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 3 miesięcy od rejestracji.
  • Poważna choroba naczyniowa, taka jak między innymi tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych, w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG). Ponadto wykluczeni są również pacjenci, u których w wywiadzie występowały dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. zespół wydłużonego odstępu QT).
• Znana historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym przeciwciał ludzkich lub znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik produktów kabozantynibu, niwolumabu lub ipilimumabu.

• Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne, w tym między innymi: kortykosteroidy w dawce > 10 mg równoważnej prednizonowi na dobę, cyklosporyna, azatiopryna, metotreksat, talidomid, leki przeciwnowotworowe (TNF), hydroksychlorochina, w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.

  • Pacjenci, którzy otrzymali ostre, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach, mogą zostać włączeni do badania.
  • Pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy otrzymujący fizjologiczne dawki zastępcze steroidów mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych, dogałkowych lub dostawowych kortykosteroidów lub mineralokortykoidów
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Osobista historia chorób autoimmunologicznych, w tym: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, typ I cukrzyca, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie przyjmujący hormon zastępczy tarczycy lub pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami dermatologicznymi nie wymagającymi stosowania prednizonu > 10 mg lub jego odpowiednika.
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zorganizowanego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania.

• Historia następujących chorób zakaźnych:

  • Czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego).
  • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się, jeśli wynik testu PCR na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemny.
  • Zakażenie wymagające terapeutycznych doustnych lub dożylnych środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 2 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę przeciwdrobnoustrojową w przypadku zabiegów dentystycznych.
  • Znany pozytywny test na obecność wirusa HIV.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 3 tygodni w przypadku pierwszego badanego leku.
• Skaza krwotoczna lub znaczna koagulopatia przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego.
• Stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4
• Znaczne krwawienie, w tym między innymi krwawe wymioty, krwiomocz, krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml), w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
• Inwazja głównych naczyń krwionośnych płuc. W przypadku podejrzenia zmian naciekających konieczna może być rozmowa z PI.
• Wyklucza się jednoczesne stosowanie dipiramidolu, tyklopidyny, klopidogrelu, cilostazolu. Aspiryna (≤ 325 mg dziennie) jest dozwolona. Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja doustnymi lub pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi w celu udrożnienia urządzeń do dostępu żylnego lub innych wskazań.

Dozwolone jest terapeutyczne zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (takiej jak enoksaparyna) oraz podskórnych lub doustnych inhibitorów czynnika Xa. Stosowanie warfaryny jest zabronione.

• Istotne stany żołądkowo-jelitowe z ryzykiem perforacji lub krwawienia, w tym między innymi:

  • Aktywna niedrożność przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę.
  • Osobista historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
  • Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
  • Poważna, niegojąca się lub łuszcząca się rana lub aktywny wrzód.
• Poważny zabieg chirurgiczny obejmujący poważne zabiegi dentystyczne, ustne lub szczękowo-twarzowe w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia w ramach badania.
• Białkomocz, na co wskazuje > 1,5 grama białka w dobowej zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z białkiem ≥ 2+ w badaniu moczu muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na białko.
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Zespół złego wchłaniania.
• Niezdolność do przyjmowania leków dożylnych
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.