進行性NCCRCCにおけるNIVO + IPIとの併用でのカボザンチニブ

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に確認された切除不能な進行性または転移性のnccRCC。以下を含むがこれらに限定されない：

  • 乳頭状RCC、あらゆるタイプ
  • 未分類のRCC
  • 転座RCC
  • 嫌色素性RCC
  • 集合ダクト RCC
  • 髄質RCC
  • 一次腎摘出標本または生検で肉腫様の特徴が80％以上ある腎細胞がん
  • その他の nccRCC 組織学
• -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。
• 18歳以上
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥70％、付録Aを参照）
• 参加者は、登録後、治療開始前に新鮮な腫瘍生検を受ける必要があります。 新鮮な腫瘍生検が医学的に安全でないか実行できない場合は、アーカイブ腫瘍組織の入手可能性の確認が必要です。 アーカイブ組織の場合、推奨される最低でも 20 枚の染色されていないスライドを取得する必要があります。

• 以下に定義する正常な臓器および骨髄機能：

  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • ヘモグロビン≧9g/dL（輸血可）
  • 総ビリルビン≤2.0 x 次の例外を除いて、既知のギルバート病の患者は血清ビリルビン≤3 x ULNを持つ必要があります
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 次の例外を除いて、機関の正常上限: 既知の肝転移を有する患者は、AST および ALT ≤ 5 x ULN を持つ必要があります。
• クレアチニンクリアランス≧30mL/分/1.73 Cockcroft-Gault 式によると m2。
• 正常な凝固 INR ≤ 1.5
• -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間後5か月間、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびカボザンチニブ、ニボルマブまたはイピリムマブ投与の完了後7か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

-患者は治療を受けていないか、以前の治療を受けている可能性があります。 以前に治療を受けた患者は、VEGF ベースの治療を 1 回だけ受けることができます。 併用療法（例：

レンバチニブ + エベロリムス) は 1 ラインの治療と見なされます。

• -PD-1 / PD-L1および/またはCTLA-4軸の阻害剤を含むがこれらに限定されない、CD137アゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療。 -IFNαまたはIL-2による以前の治療は、登録から4週間を超えて受けた場合に許可されます。
• -登録から2週間以内の小分子チロシンキナーゼ阻害剤による治療、または登録から4週間以内の他の抗がん剤。
• カボザンチニブによる前治療
• -他の治療治験薬を投与されている患者。
• 治療開始から2週間以内にヒドロキシクロロキンによる治療。
• -症状の緩和のために投与された放射線の単一部分を除いて、最初の研究治療から14日以内のnccRCCの放射線療法。
• 未治療の脳転移。 登録の少なくとも4週間前に放射線療法または手術を受けた患者は、含まれる可能性があります。 中枢神経系疾患の安定性は、脳の MRI または CT スキャンによって確認するか、治験責任医師によって決定される必要があります。 患者は、C1D1 で 10 mg/日を超えるプレドニゾンを投与されるべきではありません。
• -最初の研究治療から2年以内に診断された他の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できない場合を除く-筋肉浸潤性尿路上皮がん、または患者の平均余命に影響を与えるとは見なされないその他の悪性腫瘍 5 年）。

• 以下を含む重大な心血管障害：

  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上の呼吸困難、最初の研究治療の過去3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、不安定な狭心症を含む重大な心血管疾患。 上記の基準を満たさない既知の冠動脈疾患またはうっ血性心不全の患者、または左心室駆出率が 50% 未満の患者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、治療する医師の意見で安定し、最適化されている必要があります。
  • -制御されていない高血圧（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）。 降圧療法は許可されています。
  • -過去3か月以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の個人歴 登録。
  • -登録から3か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の個人歴。
  • -外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症など、ただしこれらに限定されない重大な血管疾患、登録から6か月以内。
• フリデリシア式 (QTcF) によって計算された補正 QT 間隔 > 心電図 (ECG) あたり 500 ms。 さらに、torsades de pointes の追加の危険因子 (例: QT 延長症候群) の病歴を持つ被験者も除外されます。
• -類似の化学的または生物学的組成のヒト抗体の化合物に起因する重度のアレルギー反応の既知の病歴、またはカボザンチニブ、ニボルマブまたはイピリムマブ製品のいずれかの成分に対する既知の過敏症。

• -全身性免疫抑制薬が含まれますが、これらに限定されません：1日あたり10mg相当のプレドニゾン相当のコルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子（TNF）剤、ヒドロキシクロロキン、最初の研究投与から2週間以内。

  • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬を投与された患者が登録される場合があります。
  • ステロイドの生理学的補充量で副腎機能不全の患者が登録される場合があります。
  • -吸入、局所、眼内、または関節内のコルチコステロイドまたはミネラルコルチコイドの使用は許可されています
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
• -以下を含む自己免疫疾患の個人歴：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、タイプI 真性糖尿病、血管炎、または糸球体腎炎。 -甲状腺補充ホルモンによる自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者、またはプレドニゾンの使用を必要としない自己免疫性皮膚疾患のある患者> 10 mgまたは同等のものは適格です。
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎、または胸部のCT画像のスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴は許可されます。

• 以下の感染症の病歴：

  • 活動性または慢性のB型肝炎（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）。
  • アクティブな C 型肝炎感染。 C型肝炎ウイルスDNAのPCRが陰性の場合、C型肝炎抗体検査が陽性の患者は適格です。
  • -最初の研究治療から2週間以内に治療用経口またはIV抗菌薬を必要とする感染症。 歯科処置のために定期的な抗菌薬予防を受けている患者は適格です。
  • -HIVの既知の陽性検査。
• -最初の研究治療のための3週間以内の弱毒生ワクチンの投与。
• -出血素因、または治療的抗凝固療法がない場合の重大な凝固障害。
• CYP3A4の強力な阻害剤と誘導剤の使用
• -吐血、血尿、小さじ0.5杯（2.5 mL）を超える喀血を含むがこれらに限定されない重大な出血、登録前3か月以内。
• 主要な肺血管の浸潤。 浸潤性病変が疑われる場合は、主治医との話し合いが必要になる場合があります。
• ジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾールの併用は除外されます。 アスピリン (1 日あたり 325 mg 以下) は許可されています。 静脈アクセスデバイスの開存性またはその他の適応症のための経口または非経口抗凝固剤による予防的抗凝固療法は許可されています。

低分子量ヘパリン（エノキサパリンなど）および皮下または経口の第 Xa 因子阻害剤の治療的使用は許可されています。 ワーファリンの使用は禁止されています。

• -穿孔または出血のリスクがある重大な胃腸の状態には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • -活動的な消化管閉塞または定期的な非経口栄養または経管栄養の必要性。
  • -登録から6か月以内の腹部または気管食道瘻または消化管穿孔の個人歴。
  • 腹腔穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部の自由空気の証拠。
  • 重篤な非治癒性または裂開性創傷または活動性潰瘍。
• -最初の研究治療から14日以内の主要な歯科、口腔または顎顔面の処置を含む主要な外科的処置。
• 24時間の尿収集で1.5グラムを超えるタンパク質によって示されるタンパク尿。 尿検査でタンパクが 2+ 以上のすべての患者は、タンパクのために 24 時間尿を採取する必要があります。
• 丸薬を飲み込めない。
• 吸収不良症候群。
• 点滴薬を受け取れない
• 妊娠中または授乳中の女性。