JSI-1187-01 单药治疗和与 Dabrafenib 联合治疗具有 MAPK 通路突变的晚期实体瘤
ERK1/2 抑制剂 JSI-1187 作为单一疗法和与 Dabrafenib 联合治疗具有 MAPK 通路突变的晚期实体瘤的 1 期研究
研究概览
详细说明
选定的受试者将包括年龄≥18 岁的男性和女性；组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤，其存档的肿瘤样本来自原发性、复发性或转移性疾病，并记录有 MAPK 通路突变或通路过度激活突变；由于先前的治疗，所有急性毒性（≤ 1 级）已进展或已恢复；足够的肾和肝功能；并且没有已知的重大心脏病或视网膜疾病史。
A 部分（单药剂量递增）：筛选后，预计总共有多达 68 名受试者将在具有 MAPK 通路突变（包括超活化通路突变或基因融合）的局部晚期或转移性实体瘤受试者中建立 JSI-1187 单药治疗的 MTD ，对先前的治疗难治或复发。 JSI-1187 将以 2、4 和 8 mg 的剂量每天两次口服给药，并以 16、24、36、56、88 和 128 mg 的剂量每天一次或两次，或直到达到两种方案的 MTD，以较早者为准，每 28 天重复一次（=1 个周期）。 将遵循 3+3 剂量递增方案来建立 JSI-1187 单一疗法的 MTD。 受试者将在餐前 1 小时或餐后 2 小时空腹服用剂量。 在开始 B 部分之前，共有 6 名受试者将在 MTD 下接受治疗。
B 部分（联合剂量递增）：筛选后，预计共有多达 24 名受试者在 BRAF V600 突变的局部晚期或转移性实体瘤中建立 JSI-1187 加达拉非尼的 MTD。 将遵循 3+3 剂量递增方案，以确定 JSI-1187 加达拉非尼组合的 MTD。 两种药物的每日剂量将在禁食状态下服用。 在开始 C 部分之前，共有 6 名受试者将在 JSI-1187 加达拉非尼联合 MTD 下接受治疗。
C 部分（扩展队列）：筛选后，预计 3 个队列中的总共 58 名受试者将在 BRAF V600 突变的晚期实体瘤恶性肿瘤中扩展 JSI-1187 联合达拉非尼的疾病治疗设置。
队列 1：JSI-1187 联合达拉非尼治疗 BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，此前接受过 1-3 次针对转移性疾病的治疗，包括抗 PD1 治疗，有或没有易普利姆玛，以及 BRAF/MEK 抑制剂治疗。 （n=21）。
队列 2：JSI-1187 加达拉非尼治疗 BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，在 BRAF/MEK 抑制剂辅助治疗 3 期疾病后进行 1-2 次先前的转移性疾病治疗，包括抗 PD-1 治疗，与或不使用 ipilimumab，并且不包括 BRAF/MEK 抑制剂治疗。 （n=21）。
队列 3：JSI-1187 加达拉非尼在 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中接受 1-2 次先前的转移性疾病治疗后。 （n=16）。
JSI-1187 加达拉非尼将按照 B 部分为两种药物确定的 MTD 给药，每 28 天重复一次（=1 个周期）。
证明临床获益（CR、PR 或 SD）的受试者将被允许继续使用 JSI-1187（和达拉非尼）进行治疗，直到疾病进展、观察到不可接受的不良事件、并发疾病或受试者病情发生变化以防止进一步参与研究.
将根据实体瘤反应评估标准（RECIST v.1.1）评估疾病反应。
将收集用于血液学、凝血参数和血清化学测定的血液，将采集心电图，并在研究期间进行眼科检查。
将收集血液用于 JSI-1187 的 PK 评估和 pRSK/RSK 比率测定的 PD 评估。
肿瘤活检（可选）将从同意的受试者处收集，用于筛选和研究 pRSK 测定。 结果将与临床结果相关联。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic Cancer Center
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Tucson、Arizona、美国、85724
- University of Arizona Comprehensive Cancer Center
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California
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San Francisco、California、美国、94158
- University of California Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224
- Mayo Clinic Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性和女性
- 患有具有可测量疾病的局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤，并且是实验性治疗的合适人选
- A 部分（JSI-1187 单药剂量递增）：经组织学或细胞学证实的 MAPK 通路突变，包括超活化通路突变或基因融合，例如 BRAF（I、II 或 III 类）、RAS（H/K/N）、MEK（ MAP2K1)、RAS-GAP（NF1 丢失、RASA1）、RAS-GEF、既往治疗难治或复发，并且已接受所有已知可带来临床益处的可用治疗
- B 部分（JSI-1187 加达拉非尼联合剂量递增）：经组织学或细胞学证实的 BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌、BRAF V600E 突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌或其他 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤，不包括结直肠癌，既往治疗难治或复发，并已接受所有已知可带来临床益处的可用治疗
C 部分（JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts）：经组织学或细胞学证实：
- 队列 1：BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，经过 1-3 次先前的转移性疾病治疗，包括抗 PD1 治疗，有或没有 ipilimumab，以及 BRAF/MEK 抑制剂治疗
- 队列 2：BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，在 BRAF/MEK 抑制剂辅助治疗 3 期疾病后接受 1-2 种先前的转移性疾病治疗，包括抗 PD-1 治疗，有或没有 ipilimumab，并排除BRAF/MEK 抑制剂治疗
- 队列 3：BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌在接受过 1 次或 2 次转移性疾病治疗后
- MAPK 突变肿瘤状态将在进入前根据来自 CLIA 合格实验室的先前 MAPK 通路突变报告确定，或者，如果报告不可用，突变分析将在筛选时对存档组织或新活检肿瘤组织进行。
- 已停止先前的癌症治疗，并且已解决先前癌症治疗、手术或放疗的所有临床显着毒性作用至 ≤ 1 级，除非纳入标准中另有说明。 ≤ 2 级并且激素治疗稳定（例如，左旋甲状腺素、氢化可的松、胰岛素等）。
- 适当的性能状态：东部合作肿瘤组 (ECOG) ≤ 2
- 预期寿命≥3个月
- 允许无症状、稳定、既往或目前接受过脑转移的受试者
无需持续输血支持即可获得足够的血液学参数：
- 血红蛋白 (Hb) ≥ 9 g/dL
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9 个细胞/L
- 血小板 ≥ 75 x 10^9 个细胞/L
足够的肾和肝功能：
- 肌酐≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，或根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min x 1.73 m^2
- 总胆红素≤ (ULN) 的 1.5 倍，除非是由于吉尔伯特病
- ALT/AST ≤ ULN 的 2 倍，或对于有肝转移的受试者 < ULN 的 3 倍
- 有生育能力的女性 (WCBP) 在接受首次研究治疗之前 14 天内血清妊娠试验阴性。 性活跃的 WCBP 和男性受试者必须同意在整个研究期间和完成研究治疗后的 28 天内使用适当的方法避免怀孕。
- 提供书面知情同意书的能力
排除标准：
- 最近 6 个月内有严重的心脏病，例如不受控制的心律失常、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级定义的心脏病
- 使用 Fridericia 方法计算 QTc 时，筛选时获得的 ECG 校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒
- 可能导致 QTc 延长或诱发尖端扭转型室性心动过速的伴随药物，但用作预防或治疗感染的护理标准的抗微生物药物和研究者认为对患者必不可少的其他此类药物除外关心。
- 在研究期间和研究药物首次给药前 14 天内禁止使用强效 CYP3A4 抑制剂药物。
- 在研究期间和研究药物首次给药前 14 天内禁止使用强诱导 CYP3A4 的药物。
- 在研究期间和研究药物首次给药前 14 天内禁止使用强效 BCRP 抑制剂药物。
- 还建议服用达拉非尼（B 部分和 C 部分）的受试者避免同时服用强效 CYP2C8 抑制剂，因为这些药物可能会增加达拉非尼的浓度
- 视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变的病史或当前证据/风险，或在筛查性眼科检查中发现医学相关异常
- 有症状的中枢神经系统恶性肿瘤或转移
- 可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病
- 目前的血液系统恶性肿瘤
- 第二，根据研究者或申办者医疗监督员的判断，活动性原发性实体瘤恶性肿瘤可能会影响结果的解释
- 先前的恶性肿瘤，除了任何来源的原位癌、非肌肉浸润性膀胱癌、格里森 3+3 前列腺癌和先前的恶性肿瘤，其复发的可能性非常低，由赞助商医疗监测员判断。
- 在研究治疗之前的最后一周内需要治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的活动性感染
- 在研究治疗之前的最后一周内需要静脉注射抗生素的其他活动性感染
- 首席研究员认为可能会影响对研究要求的依从性或混淆对研究结果的解释的任何其他医疗干预或其他情况
- 在本研究的 C1D1 之前，在 5 个消除半衰期内或 28 天内（以较短者为准）收到临床试验的研究产品，或目前正在参加临床试验，涉及研究产品或任何其他类型的医学研究判断在科学或医学上与本研究不相容
- 以前完成或退出本研究或调查 ERK1/2 抑制剂的任何其他研究。
- 如果是女性、孕妇、哺乳期或计划怀孕
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 部分：JSI-1187 单药治疗剂量递增
确诊患有 MAPK 通路突变的局部晚期或转移性实体瘤
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JSI-1187口服胶囊
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实验性的：B 部分：JSI-1187 加 Dabrafenib 组合剂量递增
BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变的 NSCLC、或 BRAF V600E 突变的局部晚期或转移性未变性甲状腺癌、或其他 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤
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JSI-1187口服胶囊
口服达拉非尼胶囊
其他名称：
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实验性的：C 部分：JSI-1187 加 Dabrafenib 扩展
第 1 组：经过 1-3 次先前的转移性疾病治疗（包括联合或不联合伊匹单抗的抗 PD1 治疗）和 BRAF/MEK 抑制剂治疗后，出现 BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。 第 2 组：针对第 3 期疾病进行 BRAF/MEK 抑制剂辅助治疗后，进行 BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，随后接受 1-2 种先前的转移性疾病治疗，包括抗 PD-1 治疗，联合或不联合伊匹单抗，并且不包括BRAF/MEK抑制剂治疗。 第 3 组：经过 1-2 次先前的转移性疾病治疗后，出现 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌。 |
JSI-1187口服胶囊
口服达拉非尼胶囊
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗紧急不良事件的发生率（安全性和耐受性）
大体时间：35个月
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通过不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 评估的安全性和耐受性
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35个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应率
大体时间：在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后 6 个月（每个周期为 28 天）
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v.1.1 评估的具有客观反应（完全反应 [CR] + 部分反应 [PR]）的受试者比例。
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在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后 6 个月（每个周期为 28 天）
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反应持续时间
大体时间：在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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从客观反应（CR、PR）的第一个证据到疾病进展的第一个客观证据的时间长度
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在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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响应时间
大体时间：在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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从研究药物首次给药日期到第一个客观反应证据（CR、PR）的时间长度
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在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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疾病控制率
大体时间：在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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最佳反应为 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 的受试者比例
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在第 2 周期结束时以及此后每 2 个周期进行评估，直至最后一次研究药物给药后的 6 个月（每个周期为 28 天）
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无进展生存期
大体时间：从首次服用研究药物之日到出现疾病进展或死亡的第一个证据（以较早者为准），评估时间长达 35 个月
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从研究药物首次给药日期到出现疾病进展或死亡的第一个证据的时间长度，以较早者为准
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从首次服用研究药物之日到出现疾病进展或死亡的第一个证据（以较早者为准），评估时间长达 35 个月
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总生存期
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到任何原因死亡的日期进行评估，评估时间长达 35 个月
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从首次服用研究药物之日到因任何原因死亡之日的时间长度
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从第一次服用研究药物的日期到任何原因死亡的日期进行评估，评估时间长达 35 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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JSI-1187 单独和与 dabrafenib 联合使用的平均血浆浓度
大体时间：第 1 周期，第 1 天；第 1 周期，第 15 天；周期 2 第 1 天；第 4 周期第 1 天； Cycle 6 Day 1（每个周期为28天）
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JSI-1187 的平均血浆浓度将确定为单一疗法，当与达拉非尼联合给药时，并按剂量组汇总。
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第 1 周期，第 1 天；第 1 周期，第 15 天；周期 2 第 1 天；第 4 周期第 1 天； Cycle 6 Day 1（每个周期为28天）
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全血 (PBMC) 中的 pRSK/RSK 比率（药效学终点）
大体时间：Cycle 1 Day 1和Cycle 1 Day 15（每个周期为28天）
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全血 (PBMC) pRSK/RSK 比率相对于基线的变化将按剂量组确定和总结。
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Cycle 1 Day 1和Cycle 1 Day 15（每个周期为28天）
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肿瘤中 pRSK 水平的变化（药效学终点）
大体时间：在筛选和研究的第 2 周或第 3 周
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在同意的受试者中，当临床可用时，将在研究前和研究中进行肿瘤活检，以评估肿瘤 pRSK 的变化。
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在筛选和研究的第 2 周或第 3 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- JSI-1187-01
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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