JSI-1187-01 Monoterapia y en combinación con dabrafenib para tumores sólidos avanzados con mutaciones en la vía MAPK

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Tener un tumor maligno sólido localmente avanzado o metastásico con enfermedad medible y ser un candidato apropiado para la terapia experimental
• Parte A (Aumento de la dosis de monoterapia JSI-1187): mutación de la vía MAPK confirmada histológica o citológicamente, incluidas mutaciones de la vía hiperactivante o fusiones de genes, por ejemplo, BRAF (Clase I, II o III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (pérdida de NF1, RASA1), RAS-GEF, refractarios o recidivantes de la terapia anterior, y han recibido todas las terapias disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos
• Parte B (JSI-1187 más escalado de dosis combinada de dabrafenib): melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K confirmada histológica o citológicamente, CPNM metastásico con mutación BRAF V600E, cáncer de tiroides anaplásico metastásico o localmente avanzado con mutación BRAF V600E u otro BRAF Tumores sólidos irresecables o metastásicos con mutación V600E, excluyendo el cáncer colorrectal, refractarios o recidivantes a la terapia previa, y han recibido todas las terapias disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos

• Parte C (Cohortes de expansión JSI-1187 más dabrafenib): confirmado histológica o citológicamente:

  • Cohorte 1: melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K después de 1 a 3 terapias previas para la enfermedad metastásica, incluida la terapia anti-PD1, con o sin ipilimumab, y tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK
  • Cohorte 2: Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K después de la terapia adyuvante con inhibidores de BRAF/MEK para la enfermedad en estadio 3 seguida de 1-2 terapias previas para la enfermedad metastásica, incluida la terapia anti-PD-1, con o sin ipilimumab, y excluyendo Tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK
  • Cohorte 3: NSCLC metastásico con mutación BRAF V600E después de 1 o 2 terapias previas para la enfermedad metastásica
• El estado del tumor con mutación de MAPK se establecerá antes del ingreso en función de los informes previos de mutación de la ruta de MAPK de un laboratorio calificado por CLIA o, si no hay un informe disponible, el análisis de mutación se realizará en la detección en tejido de archivo o tejido tumoral recientemente biopsiado.
• Haber interrumpido tratamientos previos para el cáncer y tener resolución, excepto cuando se indique lo contrario en los criterios de inclusión, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento anterior del cáncer, cirugía o radioterapia a Grado ≤ 1. Los sujetos con endocrinopatías previas por inhibidores del punto de control inmunitario deben tener una resolución a ≤ Grado 2 y estar estable con terapia hormonal (p. ej., levotiroxina, hidrocortisona, insulina, etc.).
• Estado funcional adecuado: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses
• Se permiten sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas estables, previamente o actualmente tratadas

• Parámetros hematológicos adecuados sin apoyo transfusional continuo:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9 células/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L

• Función renal y hepática adecuada:

  • Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/minuto x 1,73 m^2 según la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
  • ALT/AST ≤ 2 veces el ULN, o < 3 veces el ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio para mujeres en edad fértil (WCBP). Los sujetos WCBP y masculinos sexualmente activos deben aceptar utilizar métodos adecuados para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Condición cardíaca grave en los últimos 6 meses, como arritmia no controlada, infarto de miocardio, angina inestable o enfermedad cardíaca definida por la New York Heart Association (NYHA) Clase III o Clase IV
• Intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) > 480 mseg en el ECG obtenido en el Screening utilizando el método Fridericia para el cálculo de QTc
• Medicamentos concomitantes que pueden causar la prolongación del intervalo QTc o inducir Torsades de Pointes, con la excepción de los antimicrobianos que se usan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que el investigador considera esenciales para el paciente. cuidado.
• Los medicamentos que son inhibidores fuertes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio y durante los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Los medicamentos que son inductores fuertes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio y durante los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Los medicamentos que son inhibidores fuertes de BCRP están prohibidos durante el estudio y durante los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• También se recomienda a los sujetos que toman dabrafenib (Partes B y C) que eviten la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2C8, ya que estos medicamentos pueden aumentar la concentración de dabrafenib.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central, o anomalías médicamente relevantes identificadas en el examen oftalmológico de detección
• Neoplasia maligna o metástasis sintomática del sistema nervioso central
• Afecciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de los fármacos del estudio
• Neoplasias hematológicas actuales
• Segundo, tumor sólido primario maligno activo que, a juicio del investigador o del monitor médico del Patrocinador, puede afectar la interpretación de los resultados.
• Neoplasias malignas previas, con excepción del carcinoma in situ de cualquier origen, cáncer de vejiga no músculo invasivo, cáncer de próstata Gleason 3+3 y neoplasias malignas previas en remisión cuya probabilidad de recurrencia es muy baja, a juicio del monitor médico del Patrocinador.
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento en la última semana anterior al tratamiento del estudio
• Otra infección activa que requiere el uso de antibióticos intravenosos en la última semana antes del tratamiento del estudio
• Cualquier otra intervención médica u otra condición que, en opinión del investigador principal, podría comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio o confundir la interpretación de los resultados del estudio.
• Recepción de un producto en investigación en un ensayo clínico dentro de las 5 vidas medias de eliminación o dentro de los 28 días, lo que sea más corto, antes de C1D1 en este estudio, o actualmente inscrito en un ensayo clínico, que involucre un producto en investigación o cualquier otro tipo de investigación médica se consideró que no es científica o médicamente compatible con este estudio
• Previamente completado o retirado de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue un inhibidor de ERK1/2.
• Si es mujer, está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada