JSI-1187-01 em monoterapia e em combinação com dabrafenibe para tumores sólidos avançados com mutações na via MAPK

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• Ter malignidade de tumor sólido localmente avançado ou metastático com doença mensurável e ser um candidato apropriado para terapia experimental
• Parte A (escalonamento da dose de monoterapia JSI-1187): mutação da via MAPK confirmada histológica ou citologicamente, incluindo mutações da via hiperativadora ou fusões de genes, por exemplo, BRAF (Classe I, II ou III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (perda de NF1, RASA1), RAS-GEF, refratário ou recaído em terapia anterior e recebeu toda a terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico
• Parte B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Escalation): confirmação histológica ou citológica BRAF V600E/K-mutação irressecável ou melanoma metastático, BRAF V600E-mutação metastática NSCLC, BRAF V600E-mutação localmente avançado ou câncer de tireoide anaplásico metastático, ou outro BRAF Tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos com mutação V600E, excluindo câncer colorretal, refratários ou recaídos em terapia anterior e receberam toda a terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico

• Parte C (Coortes de Expansão JSI-1187 Plus Dabrafenib): Confirmado histologicamente ou citologicamente:

  • Coorte 1: Melanoma metastático ou irressecável com mutação BRAF V600E/K após 1-3 terapias anteriores para doença metastática, incluindo terapia anti-PD1, com ou sem ipilimumabe e tratamento com inibidor BRAF/MEK
  • Coorte 2: Melanoma metastático ou irressecável com mutação BRAF V600E/K após terapia adjuvante com inibidor de BRAF/MEK para doença em estágio 3, seguida por 1-2 terapias anteriores para doença metastática, incluindo terapia anti-PD-1, com ou sem ipilimumabe, e excluindo Tratamento com inibidor de BRAF/MEK
  • Coorte 3: NSCLC metastático com mutação BRAF V600E após 1 ou 2 terapias anteriores para doença metastática
• O status do tumor com mutação MAPK será estabelecido antes da entrada com base em relatórios anteriores de mutação da via MAPK de um laboratório qualificado pela CLIA ou, se um relatório não estiver disponível, a análise da mutação será realizada na triagem em tecido de arquivo ou tecido tumoral recém-biópsiado.
• Ter descontinuado tratamentos anteriores para câncer e ter resolução, exceto onde indicado de outra forma nos critérios de inclusão, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de tratamento de câncer anterior, cirurgia ou radioterapia para Grau ≤ 1. Indivíduos com endocrinopatias anteriores de inibidores de checkpoint imunológico devem ter resolução para ≤ Grau 2 e ser estável em terapia hormonal (por exemplo, levotiroxina, hidrocortisona, insulina, etc.).
• Status de desempenho adequado: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses
• Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas estáveis, anteriores ou atualmente tratadas são permitidos

• Parâmetros hematológicos adequados sem suporte transfusional contínuo:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 células/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L

• Função renal e hepática adequadas:

  • Creatinina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN), ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/minuto x 1,73 m^2 pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN, a menos que devido à doença de Gilbert
  • ALT/AST ≤ 2 vezes o LSN, ou < 3 vezes o LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia do estudo para mulheres com potencial para engravidar (WCBP). Indivíduos do sexo masculino e WCBP sexualmente ativos devem concordar em usar métodos adequados para evitar a gravidez durante o estudo e por 28 dias após a conclusão do tratamento do estudo.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Condição cardíaca grave nos últimos 6 meses, como arritmia descontrolada, infarto do miocárdio, angina instável ou doença cardíaca definida pela New York Heart Association (NYHA) Classe III ou Classe IV
• Intervalo QT corrigido para frequência (QTc) > 480 mseg no ECG obtido na triagem usando o método Fridericia para cálculo do QTc
• Medicação(ões) concomitante(s) que pode(m) causar prolongamento do intervalo QTc ou induzir Torsades de Pointes, com exceção de antimicrobianos que são usados ​​como tratamento padrão para prevenir ou tratar infecções e outras drogas que são consideradas pelo investigador como essenciais para o paciente Cuidado.
• Medicamentos que são fortes inibidores do CYP3A4 são proibidos durante o estudo e por 14 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Medicamentos que são fortes indutores de CYP3A4 são proibidos durante o estudo e por 14 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Medicamentos que são fortes inibidores de BCRP são proibidos durante o estudo e por 14 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Indivíduos recebendo dabrafenibe (Partes B e C) também são aconselhados a evitar a administração concomitante de fortes inibidores de CYP2C8, pois esses medicamentos podem aumentar a concentração de dabrafenibe
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central, ou anormalidades clinicamente relevantes identificadas no exame oftalmológico de triagem
• Malignidade sintomática do sistema nervoso central ou metástase
• Condições gastrointestinais que podem prejudicar a absorção do(s) medicamento(s) do estudo
• Malignidades hematológicas atuais
• Em segundo lugar, malignidade ativa de tumor sólido primário que, no julgamento do investigador ou do monitor médico do Patrocinador, pode afetar a interpretação dos resultados
• Malignidades anteriores, com exceção de carcinoma in situ de qualquer origem, câncer de bexiga não invasivo muscular, câncer de próstata Gleason 3+3 e malignidades anteriores em remissão cuja probabilidade de recorrência é muito baixa, conforme avaliado pelo monitor médico do Patrocinador.
• Infecção ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) que requer tratamento na última semana antes do tratamento do estudo
• Outra infecção ativa que requer uso de antibiótico IV na última semana antes do tratamento do estudo
• Qualquer outra intervenção médica ou outra condição que, na opinião do Investigador Principal, possa comprometer a adesão aos requisitos do estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo
• Recebimento de um produto experimental em um ensaio clínico dentro de 5 meias-vidas de eliminação ou dentro de 28 dias, o que for menor, antes de C1D1 neste estudo, ou atualmente inscrito em um ensaio clínico, envolvendo um produto experimental ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerado não compatível científica ou clinicamente com este estudo
• Previamente concluído ou retirado deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue um inibidor de ERK1/2.
• Se for mulher, estiver grávida, amamentando ou planejando engravidar