JSI-1187-01 MAPK 経路変異を伴う進行性固形腫瘍に対する単独療法およびダブラフェニブとの併用療法

包含基準:

• 18歳以上の男性および女性
• -測定可能な疾患を伴う局所進行性または転移性固形腫瘍悪性腫瘍があり、実験的治療の適切な候補者である
• パート A (JSI-1187 単剤療法用量漸増): 組織学的または細胞学的に確認された MAPK 経路変異 (過剰活性化経路変異または遺伝子融合を含む)、例: BRAF (クラス I、II または III)、RAS (H/K/N)、MEK ( MAP2K1)、RAS-GAP (NF1欠損、RASA1)、RAS-GEF、以前の治療に対して難治性または再発し、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療をすべて受けている
• パート B (JSI-1187 とダブラフェニブの併用用量漸増): 組織学的または細胞学的に確認された BRAF V600E/K 変異切除不能または転移性黒色腫、BRAF V600E 変異転移性 NSCLC、BRAF V600E 変異局所進行性または転移性未分化甲状腺がん、またはその他の BRAF V600E変異を有する切除不能または転移性固形腫瘍（結腸直腸癌を除く）、以前の治療に対して難治性または再発し、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能なすべての治療を受けている

• パート C (JSI-1187 とダブラフェニブ拡大コホート): 組織学的または細胞学的に確認されています。

  • コホート1：イピリムマブおよびBRAF/MEK阻害剤治療の有無にかかわらず、抗PD1療法を含む転移性疾患に対する1～3回の事前治療を受けた後のBRAF V600E/K変異切除不能または転移性黒色腫
  • コホート2：ステージ3疾患に対するBRAF/MEK阻害剤補助療法後のBRAF V600E/K変異切除不能または転移性黒色腫、その後転移性疾患に対する抗PD-1療法を含む1～2回の事前治療を行った患者（イピリムマブの併用または非併用）。 BRAF/MEK阻害剤治療
  • コホート 3: 転移性疾患に対する 1 つまたは 2 つの以前の治療後の BRAF V600E 変異転移性 NSCLC
• MAPK 変異腫瘍の状態は、CLIA 認定検査機関からの以前の MAPK 経路変異レポートに基づいて、エントリー前に確立されます。レポートが入手できない場合は、アーカイブ組織または新たに生検された腫瘍組織のスクリーニング時に変異分析が実行されます。
• 以前のがん治療を中止しており、包含基準に別段の記載がある場合を除き、以前のがん治療、手術、または放射線療法による臨床的に重大な毒性影響がすべてグレード 1 以下に解消されている。以前に免疫チェックポイント阻害剤内分泌障害を患っていた被験者は、以下の症状が解消されていなければならない。グレード2以下であり、ホルモン療法（レボチロキシン、ヒドロコルチゾン、インスリンなど）を受けても安定している。
• 適切なパフォーマンスステータス: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• 平均余命 3 か月以上
• 無症候性の安定した、以前または現在治療中の脳転移のある被験者は許可されます

• 継続的な輸血サポートなしで適切な血液学的パラメーター:

  • ヘモグロビン (Hb) ≥ 9 g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9 細胞/L
  • 血小板 ≥ 75 x 10^9 細胞/L

• 適切な腎機能および肝機能:

  • クレアチニン≤ 正常上限値 (ULN) の 1.5 倍、または Cockcroft-Gault 式に従って計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/分 x 1.73 m^2
  • ギルバート病による場合を除き、総ビリルビンが (ULN) の 1.5 倍以下
  • ALT/AST ≤ ULN の 2 倍、または肝転移のある被験者の場合は ULN の 3 倍未満
• 妊娠の可能性のある女性（WCBP）に対する研究療法の初回投与前14日以内の血清妊娠検査が陰性である。 性的に活動的なWCBPおよび男性被験者は、研究期間中および研究治療完了後28日間、妊娠を回避するための適切な方法を使用することに同意する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセントを提供する能力

除外基準:

• 過去6か月以内の重篤な心臓病（制御不能な不整脈、心筋梗塞、不安定狭心症、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはクラスIVによって定義された心臓病）
• QTc 計算にフリデリシア法を使用したスクリーニングで得られた ECG 上のレート (QTc) > 480 ミリ秒について補正された QT 間隔
• QTc延長を引き起こす可能性がある、またはトルサード・ド・ポワントを誘発する可能性のある併用薬。ただし、感染症の予防または治療のための標準治療として使用される抗菌薬や、治験責任医師が患者にとって必須であると考えるその他の類似薬は除く。お手入れ。
• CYP3A4 の強力な阻害剤である薬剤の使用は、治験中および治験薬の初回投与前の 14 日間は禁止されています。
• CYP3A4 の強力な誘導物質である薬物の使用は、研究中および研究薬の初回投与前の 14 日間禁止されています。
• BCRP の強力な阻害剤である薬剤の使用は、治験中および治験薬の初回投与前の 14 日間は禁止されています。
• ダブラフェニブ（パート B および C）を投与されている被験者には、強力な CYP2C8 阻害剤の同時投与を避けることが推奨されます。これらの薬剤はダブラフェニブの濃度を上昇させる可能性があるためです。
• 網膜静脈閉塞症または中心性漿液性網膜症の病歴または現在の証拠/リスク、またはスクリーニング眼科検査で医学的に関連する異常が特定された
• 症候性の中枢神経系悪性腫瘍または転移
• 治験薬の吸収を損なう可能性のある胃腸の状態
• 現在の血液悪性腫瘍
• 第二に、研究者またはスポンサー医療モニターの判断により、結果の解釈に影響を与える可能性がある活動性の原発性固形腫瘍悪性腫瘍。
• あらゆる起源の上皮内癌、筋層非浸潤性膀胱癌、グリーソン3+3前立腺癌を除く以前の悪性腫瘍、および治験依頼者の医療モニターによって判断された再発の可能性が非常に低い寛解中の以前の悪性腫瘍。
• -治験治療前の最後の1週間以内に治療を必要とするヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の活動性感染症
• -治験治療前の最後の1週間以内にIV抗生物質の使用を必要とするその他の活動性感染症
• 研究責任者の意見において、研究要件の順守を損なう可能性がある、または研究結果の解釈を混乱させる可能性があるその他の医学的介入またはその他の状態
• -この研究のC1D1以前、または治験薬またはその他の種類の医学研究に関わる臨床試験に現在登録されている、5消去半減期以内または28日以内のいずれか短い方の臨床試験での治験薬の受領。この研究と科学的または医学的に適合しないと判断された
• -以前にこの研究またはERK1/2阻害剤を研究する他の研究を完了または中止した。
• 女性、妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している場合