JSI-1187-01 monoterapie a v kombinaci s dabrafenibem pro pokročilé solidní nádory s mutacemi dráhy MAPK

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Mít lokálně pokročilou nebo metastazující malignitu solidního nádoru s měřitelným onemocněním a být vhodným kandidátem pro experimentální terapii
• Část A (Eskalace dávky v monoterapii JSI-1187): Histologicky nebo cytologicky potvrzená mutace dráhy MAPK, včetně mutací hyperaktivační dráhy nebo genových fúzí, např. BRAF (třída I, II nebo III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (ztráta NF1, RASA1), RAS-GEF, refrakterní na předchozí terapii nebo relabující při předchozí léčbě a dostali veškerou dostupnou léčbu, o které je známo, že přináší klinický přínos
• Část B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Eskalace): Histologicky nebo cytologicky potvrzený BRAF V600E/K-mutovaný neresekovatelný nebo metastazující melanom, BRAF V600E-mutovaný metastatický NSCLC, BRAF V600E-mutovaný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom štítné žlázy nebo metastatický nádor Neresekabilní nebo metastatické solidní nádory s mutací V600E, s výjimkou kolorektálního karcinomu, refrakterní na předchozí terapii nebo relabující na předchozí terapii a dostaly veškerou dostupnou terapii, o které je známo, že přináší klinický přínos

• Část C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologicky nebo cytologicky potvrzeno:

  • Kohorta 1: BRAF V600E/K-mutovaný neresekovatelný nebo metastatický melanom po 1–3 předchozích terapiích metastatického onemocnění, včetně anti-PD1 terapie, s ipilimumabem nebo bez něj, a léčbě inhibitory BRAF/MEK
  • Kohorta 2: BRAF V600E/K-mutovaný neresekovatelný nebo metastazující melanom po adjuvantní léčbě inhibitorem BRAF/MEK pro onemocnění stadia 3 s následnou 1–2 předchozí terapií metastatického onemocnění, včetně léčby anti-PD-1, s ipilimumabem nebo bez ipilimumabu, s vyloučením Léčba inhibitory BRAF/MEK
  • Kohorta 3: Metastatický NSCLC mutovaný BRAF V600E po 1 nebo 2 předchozích terapiích metastatického onemocnění
• Stav nádoru mutace MAPK bude stanoven před vstupem na základě předchozích zpráv o mutaci dráhy MAPK od kvalifikované laboratoře CLIA, nebo, pokud zpráva není k dispozici, bude mutační analýza provedena při Screeningu archivní tkáně nebo nově bioptované nádorové tkáně.
• Přerušili předchozí léčbu rakoviny a vyřešili, pokud není v kritériích pro zařazení uvedeno jinak, všechny klinicky významné toxické účinky předchozí léčby rakoviny, chirurgického zákroku nebo radioterapie na stupeň ≤ 1. Subjekty s předchozími endokrinopatiemi založenými na inhibitoru imunitního kontrolního bodu se musí vyřešit ≤ stupeň 2 a být stabilní na hormonální léčbě (např. levothyroxin, hydrokortison, inzulín atd.).
• Stav odpovídající výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Subjekty s asymptomatickými stabilními, předchozími nebo aktuálně léčenými metastázami v mozku jsou povoleny

• Adekvátní hematologické parametry bez pokračující transfuzní podpory:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 buněk/l
  • Krevní destičky ≥ 75 x 10^9 buněk/l

• Přiměřená funkce ledvin a jater:

  • Kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min x 1,73 m^2 podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
  • ALT/AST ≤ 2 násobek ULN nebo < 3 násobek ULN u subjektů s jaterními metastázami
• Negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studijní terapie u žen ve fertilním věku (WCBP). Sexuálně aktivní WCBP a muži musí souhlasit s použitím adekvátních metod k zabránění otěhotnění během studie a po dobu 28 dnů po dokončení studijní léčby.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Závažný srdeční stav během posledních 6 měsíců, jako je nekontrolovaná arytmie, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo srdeční onemocnění definované New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo třídy IV
• QT interval korigovaný na frekvenci (QTc) > 480 ms na EKG získaném při screeningu metodou Fridericia pro výpočet QTc
• Souběžně podávané léky, které mohou způsobit prodloužení QTc nebo vyvolat Torsades de Pointes, s výjimkou antimikrobiálních látek, které se používají jako standardní péče k prevenci nebo léčbě infekcí, a dalších takových léků, které zkoušející považuje za nezbytné pro pacienta péče.
• Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, jsou během studie a 14 dní před první dávkou studovaného léku zakázány.
• Léky, které jsou silnými induktory CYP3A4, jsou během studie a 14 dní před první dávkou studovaného léku zakázány.
• Léky, které jsou silnými inhibitory BCRP, jsou během studie a 14 dní před první dávkou studovaného léku zakázány.
• Subjektům užívajícím dabrafenib (část B a C) se také doporučuje vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP2C8, protože tyto léky mohou zvýšit koncentraci dabrafenibu
• Anamnéza nebo současné důkazy/riziko okluze retinální žíly nebo centrální serózní retinopatie nebo má lékařsky významné abnormality zjištěné při screeningovém oftalmologickém vyšetření
• Symptomatická malignita nebo metastáza centrálního nervového systému
• Gastrointestinální stavy, které by mohly narušit absorpci studovaného léku (léků)
• Současné hematologické malignity
• Za druhé, aktivní primární solidní nádorová malignita, která podle úsudku zkoušejícího nebo sponzora může ovlivnit interpretaci výsledků
• Předchozí malignity, s výjimkou karcinomu in situ jakéhokoli původu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, Gleason 3+3 karcinomu prostaty a dřívějších malignit v remisi, u nichž je pravděpodobnost recidivy velmi nízká, jak posoudil lékař sponzora.
• Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu během posledního týdne před léčbou ve studii
• Jiná aktivní infekce vyžadující IV užívání antibiotik během posledního týdne před studijní léčbou
• Jakýkoli jiný lékařský zásah nebo jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl ohrozit dodržování požadavků studie nebo zmást interpretaci výsledků studie
• Příjem hodnoceného produktu v klinickém hodnocení během 5 poločasů eliminace nebo do 28 dnů, podle toho, co je kratší, před C1D1 v této studii nebo aktuálně zařazeným do klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu posouzeno, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií
• Dříve dokončené nebo stažené z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající inhibitor ERK1/2.
• Pokud žena, těhotná, kojíte nebo plánujete otěhotnět