JSI-1187-01 Monoterapia ja yhdistelmänä dabrafenibin kanssa edistyneille kiinteille kasvaimille, joissa on MAPK-polun mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat
• sinulla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain, johon liittyy mitattavissa oleva sairaus ja olla sopiva ehdokas kokeelliseen hoitoon
• Osa A (JSI-1187 Monotherapy Dose Escalation): Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu MAPK-reittimutaatio, mukaan lukien hyperaktivoivat reittimutaatiot tai geenifuusiot, esim. BRAF (Class I, II tai III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-häviö, RASA1), RAS-GEF, jotka eivät kestä aikaisempaa hoitoa tai ovat uusiutuneet, ja ovat saaneet kaiken saatavilla olevan hoidon, jonka tiedetään tuovan kliinistä hyötyä
• Osa B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Escalation): Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu BRAF V600E/K-mutatoitu ei-leikkauskykyinen tai metastaattinen melanooma, BRAF V600E-mutatoitu metastaattinen NSCLC, BRAF V600E-mutatoitunut metastaattinen syöpä, paikallisesti edennyt tai muu metastasoitunut BRAF-kilpirauhanen syöpä V600E-mutatoituneet kiinteät kasvaimet, joita ei voida leikata tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, lukuun ottamatta paksusuolensyöpää, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa tai ovat uusiutuneet ja ovat saaneet kaikkea saatavilla olevaa hoitoa, jonka tiedetään tuovan kliinistä hyötyä

• Osa C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu:

  • Kohortti 1: BRAF V600E/K-mutatoitu ei-leikkauskykyinen tai metastaattinen melanooma 1–3 aikaisemman hoidon jälkeen metastaattiseen sairauteen, mukaan lukien anti-PD1-hoito, ipilimumabin kanssa tai ilman, ja BRAF/MEK-estäjähoito
  • Kohortti 2: BRAF V600E/K-mutatoitu ei-leikkauskykyinen tai metastaattinen melanooma vaiheen 3 taudin BRAF/MEK-inhibiittoriadjuvanttihoidon jälkeen, jota seurasi 1–2 aikaisempaa metastaattisen taudin hoitoa, mukaan lukien anti-PD-1-hoito, ipilimumabin kanssa tai ilman, ja pois lukien BRAF/MEK-inhibiittorihoito
  • Kohortti 3: BRAF V600E -mutatoitu metastaattinen NSCLC 1 tai 2 aikaisemman hoidon jälkeen metastaattisen taudin hoitoon
• MAPK-mutaatiokasvaimen tila määritetään ennen tuloa aiempien MAPK-reitin mutaatioraporttien perusteella CLIA-pätevältä laboratoriolta, tai jos raporttia ei ole saatavilla, mutaatioanalyysi suoritetaan seulonnassa arkistokudoksesta tai äskettäin biopsioidusta kasvainkudoksesta.
• ovat lopettaneet aiemmat syövän hoidot ja heillä on ratkaistu kaikki kliinisesti merkittävät aiemman syöpähoidon, leikkauksen tai sädehoidon toksiset vaikutukset asteeseen ≤ 1. Potilailla, joilla on aiempaa immuunitarkastuspisteen estäjän endokrinopatiaa, on oltava ratkaisu ≤ Aste 2 ja pysyä vakaana hormonihoidossa (esim. levotyroksiini, hydrokortisoni, insuliini jne.).
• Riittävä suorituskyky: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 3 kuukautta
• Koehenkilöt, joilla on oireettomia stabiileja, aiemmin tai parhaillaan hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat sallittuja

• Riittävät hematologiset parametrit ilman jatkuvaa verensiirtoa:

  • Hemoglobiini (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 solua/l
  • Verihiutaleet ≥ 75 x 10^9 solua/l

• Riittävä munuaisten ja maksan toiminta:

  • Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min x 1,73 m^2 Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa (ULN), ellei se johdu Gilbertin taudista
  • ALT/AST ≤ 2 kertaa ULN tai < 3 kertaa ULN, jos koehenkilöllä on maksametastaaseja
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta hedelmällisessä iässä oleville naisille (WCBP). Seksuaalisesti aktiivisten WCBP:n ja miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​menetelmiä raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja 28 päivän ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• Vakava sydänsairaus viimeisen 6 kuukauden aikana, kuten hallitsematon rytmihäiriö, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai luokan IV määrittelemä sydänsairaus
• QT-aika korjattu taajuudella (QTc) > 480 ms EKG:ssä, joka saatiin seulonnassa käyttäen Fridericia-menetelmää QTc-laskennassa
• Samanaikaiset lääkkeet, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä tai Torsades de Pointes -oireita, lukuun ottamatta mikrobilääkkeitä, joita käytetään infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon perushoitona ja muita sellaisia ​​lääkkeitä, jotka tutkija pitää välttämättöminä potilaalle hoito.
• Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana ja 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) ensimmäistä annosta.
• Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana ja 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen/tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta.
• Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita BCRP:n estäjiä, ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana ja 14 päivää ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta.
• Dabrafenibia (osat B ja C) saavia potilaita kehotetaan myös välttämään voimakkaiden CYP2C8-estäjien samanaikaista antoa, koska nämä lääkkeet voivat lisätä dabrafenibin pitoisuutta.
• Verkkokalvon laskimotukoksen tai sentraalisen seroosisen retinopatian aiempi tai nykyinen näyttö/riski tai onko silmälääkärin seulontatutkimuksessa havaittu lääketieteellisesti merkittäviä poikkeavuuksia
• Oireellinen keskushermoston pahanlaatuinen syöpä tai etäpesäke
• Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat heikentää tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) imeytymistä
• Nykyiset hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet
• Toiseksi aktiivinen primaarinen kiinteä kasvain pahanlaatuisuus, joka voi tutkijan tai sponsorin lääketieteellisen monitorin arvion mukaan vaikuttaa tulosten tulkintaan
• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta mistä tahansa alkuperää olevaa karsinoomaa in situ, ei-lihakseen invasiivista virtsarakkosyöpää, Gleason 3+3 -eturauhassyöpää ja aiempia pahanlaatuisia kasvaimia remissiossa, joiden uusiutumisen todennäköisyys on Sponsorin lääketieteellisen monitorin arvioiden mukaan erittäin alhainen.
• Aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa, joka vaatii hoitoa tutkimushoitoa edeltävän viime viikon aikana
• Muu aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootin käyttöä tutkimushoitoa edeltävän viimeisen viikon aikana
• Mikä tahansa muu lääketieteellinen toimenpide tai muu tila, joka päätutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkimusvaatimusten noudattamisen tai hämmentää tutkimustulosten tulkintaa
• Kliiniseen tutkimukseen kuuluvan tutkimustuotteen vastaanottaminen 5 eliminaation puoliintumisajan sisällä tai 28 päivän sisällä, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen tämän tutkimuksen C1D1:tä tai tällä hetkellä mukana kliinisessä tutkimuksessa, johon liittyy tutkimustuote tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tutkimus ei katsottu olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa
• Aiemmin päättynyt tai peruutettu tästä tutkimuksesta tai mistä tahansa muusta ERK1/2-estäjää tutkivasta tutkimuksesta.
• Jos olet nainen, raskaana, imetät tai suunnittelet raskautta