JSI-1187-01 Monoterapia e in combinazione con Dabrafenib per tumori solidi avanzati con mutazioni del percorso MAPK

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
• Avere un tumore maligno del tumore solido localmente avanzato o metastatico con malattia misurabile ed essere un candidato appropriato per la terapia sperimentale
• Parte A (JSI-1187 Monotherapy Dose Escalation): mutazione della via MAPK confermata istologicamente o citologicamente, incluse mutazioni della via iperattivante o fusioni geniche, ad es. BRAF (Classe I, II o III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (perdita di NF1, RASA1), RAS-GEF, refrattario o recidivato a una terapia precedente e che hanno ricevuto tutte le terapie disponibili note per conferire beneficio clinico
• Parte B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Escalation): melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600E/K, NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E, carcinoma tiroideo anaplastico localmente avanzato o metastatico con mutazione BRAF V600E o altro BRAF Tumori solidi non resecabili o metastatici con mutazione V600E, escluso il cancro del colon-retto, refrattari o ricaduti a una terapia precedente e che hanno ricevuto tutte le terapie disponibili note per conferire beneficio clinico

• Parte C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Confermato istologicamente o citologicamente:

  • Coorte 1: melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600E/K dopo 1-3 terapie precedenti per malattia metastatica, inclusa terapia anti-PD1, con o senza ipilimumab e trattamento con inibitori BRAF/MEK
  • Coorte 2: melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600E/K dopo terapia adiuvante con inibitori BRAF/MEK per malattia in stadio 3 seguita da 1-2 terapie precedenti per malattia metastatica, inclusa terapia anti-PD-1, con o senza ipilimumab, ed esclusa Trattamento con inibitori BRAF/MEK
  • Coorte 3: NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E dopo 1 o 2 terapie precedenti per malattia metastatica
• Lo stato del tumore con mutazione MAPK verrà stabilito prima dell'ingresso sulla base di precedenti rapporti di mutazione del percorso MAPK da un laboratorio qualificato CLIA o, se un rapporto non è disponibile, l'analisi della mutazione verrà eseguita allo Screening su tessuto d'archivio o tessuto tumorale appena sottoposto a biopsia.
• Aver interrotto precedenti trattamenti antitumorali e aver risolto, salvo diversa indicazione nei criteri di inclusione, tutti gli effetti tossici clinicamente significativi di precedenti trattamenti antitumorali, interventi chirurgici o radioterapia al Grado ≤ 1. I soggetti con precedenti endocrinopatie da inibitore del checkpoint immunitario devono avere risoluzione ≤ Grado 2 ed essere stabile alla terapia ormonale (ad es. levotiroxina, idrocortisone, insulina, ecc.).
• Performance status adeguato: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche stabili, precedenti o attualmente trattate

• Parametri ematologici adeguati senza supporto trasfusionale in corso:

  • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellule/L
  • Piastrine ≥ 75 x 10^9 cellule/L

• Adeguata funzionalità renale ed epatica:

  • Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/minuto x 1,73 m^2 secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il (ULN) a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert
  • ALT/AST ≤ 2 volte l'ULN o < 3 volte l'ULN per i soggetti con metastasi epatiche
• Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose della terapia in studio per donne in età fertile (WCBP). I WCBP sessualmente attivi e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi adeguati per evitare la gravidanza durante lo studio e per 28 giorni dopo il completamento del trattamento in studio.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Grave condizione cardiaca negli ultimi 6 mesi, come aritmia incontrollata, infarto del miocardio, angina instabile o malattia cardiaca definita dalla New York Heart Association (NYHA) Classe III o Classe IV
• Intervallo QT corretto per frequenza (QTc) > 480 msec sull'ECG ottenuto allo Screening utilizzando il metodo Fridericia per il calcolo del QTc
• Farmaci concomitanti che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc o indurre torsioni di punta, ad eccezione degli antimicrobici utilizzati come standard di cura per prevenire o curare le infezioni e altri farmaci considerati dallo sperimentatore essenziali per il paziente cura.
• I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 sono proibiti durante lo studio e per 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• I farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 sono proibiti durante lo studio e per 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• I farmaci che sono forti inibitori della BCRP sono proibiti durante lo studio e per 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
• Si consiglia inoltre ai soggetti che assumono dabrafenib (Parti B e C) di evitare la somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP2C8 poiché questi farmaci possono aumentare la concentrazione di dabrafenib
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale, o presenta anomalie clinicamente rilevanti identificate durante l'esame oftalmologico di screening
• Malignità o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale
• Condizioni gastrointestinali che potrebbero compromettere l'assorbimento del/i farmaco/i in studio
• Neoplasie ematologiche attuali
• In secondo luogo, tumore maligno primario attivo del tumore solido che, a giudizio dello sperimentatore o del supervisore medico dello Sponsor, può influenzare l'interpretazione dei risultati
• Pregressi tumori maligni, ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi origine, carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, carcinoma della prostata Gleason 3+3 e pregressi tumori maligni in remissione la cui probabilità di recidiva è molto bassa, come giudicato dal monitor medico dello Sponsor.
• Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) che richiede trattamento nell'ultima settimana prima del trattamento in studio
• - Altre infezioni attive che richiedono l'uso di antibiotici per via endovenosa nell'ultima settimana prima del trattamento in studio
• Qualsiasi altro intervento medico o altra condizione che, a parere del ricercatore principale, potrebbe compromettere l'aderenza ai requisiti dello studio o confondere l'interpretazione dei risultati dello studio
• Ricevimento di un prodotto sperimentale in uno studio clinico entro 5 emivite di eliminazione o entro 28 giorni, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima di C1D1 in questo studio, o attualmente arruolato in uno studio clinico, che coinvolge un prodotto sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non essere scientificamente o medicalmente compatibile con questo studio
• Precedentemente completato o ritirato da questo studio o da qualsiasi altro studio che indaga su un inibitore ERK1/2.
• Se donna, gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza