JSI-1187-01 Monoterapi och i kombination med Dabrafenib för avancerade solida tumörer med MAPK Pathway-mutationer

Inklusionskriterier:

• Hanar och kvinnor ≥ 18 år
• Har lokalt avancerad eller metastaserad solid tumörmalignitet med mätbar sjukdom och vara en lämplig kandidat för experimentell terapi
• Del A (JSI-1187 Monotherapy Dose Eskalering): Histologiskt eller cytologiskt bekräftad MAPK-vägmutation, inklusive hyperaktiverande vägmutationer eller genfusioner, t.ex. BRAF (Klass I, II eller III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-förlust, RASA1), RAS-GEF, refraktär mot eller återfall vid tidigare terapi, och har fått all tillgänglig terapi som är känd för att ge kliniska fördelar
• Del B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Kombinationsdoseskalering): Histologiskt eller cytologiskt bekräftad BRAF V600E/K-muterad inoperabel eller metastaserande melanom, BRAF V600E-muterad metastatisk NSCLC, BRAF V600E-muterad lokalt avancerad eller annan metastatisk BRAF-anaplastisk cancer, V600E-muterade, icke-opererbara eller metastaserande solida tumörer, exklusive kolorektal cancer, refraktär mot eller återfall vid tidigare behandling, och har fått all tillgänglig terapi som är känd för att ge klinisk nytta

• Del C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologiskt eller cytologiskt bekräftat:

  • Kohort 1: BRAF V600E/K-muterat ooperbart eller metastaserande melanom efter 1-3 tidigare terapier för metastaserande sjukdom, inklusive anti-PD1-terapi, med eller utan ipilimumab, och behandling med BRAF/MEK-hämmare
  • Kohort 2: BRAF V600E/K-muterat inoperabelt eller metastaserande melanom efter BRAF/MEK-hämmare adjuvansbehandling för sjukdom i steg 3 följt av 1-2 tidigare terapier för metastaserande sjukdom, inklusive anti-PD-1-terapi, med eller utan ipilimumab, och exklusive BRAF/MEK-hämmare behandling
  • Kohort 3: BRAF V600E-muterad metastatisk NSCLC efter 1 eller 2 tidigare behandlingar för metastaserande sjukdom
• MAPK-mutationstumörstatus kommer att fastställas före inträde baserat på tidigare MAPK-vägmutationsrapporter från ett CLIA-kvalificerat laboratorium, eller, om en rapport inte är tillgänglig, kommer mutationsanalysen att utföras vid Screening på arkivvävnad eller nyligen biopsierad tumörvävnad.
• Har avbrutit tidigare behandlingar för cancer och har upplösning, förutom där annat anges i inklusionskriterierna, av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare cancerbehandling, kirurgi eller strålbehandling till grad ≤ 1. Försökspersoner med tidigare endokrinopatier med immunkontrollpunktshämmare måste ha upplösning till ≤ Grad 2 och vara stabil på hormonbehandling (t.ex. levotyroxin, hydrokortison, insulin, etc.).
• Adekvat prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader
• Patienter med asymtomatiska stabila, tidigare eller för närvarande behandlade hjärnmetastaser är tillåtna

• Adekvata hematologiska parametrar utan pågående transfusionsstöd:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 celler/L
  • Blodplättar ≥ 75 x 10^9 celler/L

• Tillräcklig njur- och leverfunktion:

  • Kreatinin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/minut x 1,73 m^2 enligt Cockcroft-Gaults formel
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger (ULN) såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
  • ALAT/AST ≤ 2 gånger ULN, eller < 3 gånger ULN för patienter med levermetastaser
• Negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieterapi för fertila kvinnor (WCBP). Sexuellt aktiva WCBP och manliga försökspersoner måste gå med på att använda adekvata metoder för att undvika graviditet under hela studien och i 28 dagar efter avslutad studiebehandling.
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Allvarligt hjärttillstånd under de senaste 6 månaderna, såsom okontrollerad arytmi, hjärtinfarkt, instabil angina eller hjärtsjukdom definierad av New York Heart Association (NYHA) klass III eller klass IV
• QT-intervall korrigerat för frekvens (QTc) > 480 ms på EKG som erhållits vid screening med Fridericia-metoden för QTc-beräkning
• Samtidig medicinering som kan orsaka QTc-förlängning eller inducera Torsades de Pointes, med undantag för antimikrobiella medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som av utredaren anses vara väsentliga för patienten vård.
• Läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 är förbjudna under studien och i 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 är förbjudna under studien och i 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Läkemedel som är starka hämmare av BCRP är förbjudna under studien och i 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel.
• Patienter på dabrafenib (del B och C) rekommenderas också att undvika samtidig administrering av starka hämmare av CYP2C8 eftersom dessa mediciner kan öka koncentrationen av dabrafenib
• Historik med eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati, eller har medicinskt relevanta avvikelser som identifierats vid screening oftalmologisk undersökning
• Symtomatisk malignitet i centrala nervsystemet eller metastaser
• Gastrointestinala tillstånd som kan försämra absorptionen av studieläkemedel
• Aktuella hematologiska maligniteter
• För det andra, aktiv primär malignitet i solid tumör som, enligt utredarens eller sponsorns medicinska monitor, kan påverka tolkningen av resultaten
• Tidigare maligniteter, med undantag för carcinom in situ av något ursprung, icke-muskelinvasiv blåscancer, Gleason 3+3 prostatacancer och tidigare maligniteter i remission vars sannolikhet för återfall är mycket låg, enligt bedömningen av sponsorns medicinska monitor.
• Aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som kräver behandling under den senaste veckan före studiebehandlingen
• Annan aktiv infektion som kräver intravenös antibiotikaanvändning under den senaste veckan före studiebehandlingen
• Alla andra medicinska ingrepp eller andra tillstånd som, enligt huvudutredarens åsikt, kan äventyra efterlevnaden av studiekraven eller förvirra tolkningen av studieresultaten
• Mottagande av en prövningsprodukt i en klinisk prövning inom 5 eliminationshalveringstider eller inom 28 dagar, beroende på vilket som är kortast, före C1D1 i denna studie, eller för närvarande inskriven i en klinisk prövning, som involverar en prövningsprodukt eller någon annan typ av medicinsk forskning bedöms inte vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie
• Tidigare avslutad eller dragen tillbaka från denna studie eller någon annan studie som undersöker en ERK1/2-hämmare.
• Om kvinna, gravid, ammar eller planerar att bli gravid