JSI-1187-01 Монотерапия и в комбинации с дабрафенибом для прогрессирующих солидных опухолей с мутациями пути MAPK

Критерии включения:

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Имеют местно-распространенную или метастатическую солидную злокачественную опухоль с измеримым заболеванием и являются подходящим кандидатом для экспериментальной терапии.
• Часть A (JSI-1187 Повышение дозы монотерапии): гистологически или цитологически подтвержденная мутация пути MAPK, включая мутации пути гиперактивации или слияния генов, например, BRAF (класс I, II или III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (утрата NF1, RASA1), RAS-GEF, резистентность к предшествующей терапии или рецидив на фоне предшествующей терапии и получавшие все доступные виды терапии, которые, как известно, приносят клиническую пользу
• Часть B (JSI-1187 плюс повышение дозы комбинации дабрафениба): гистологически или цитологически подтвержденная нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E/K, метастатический НМРЛ с мутацией BRAF V600E, местно-распространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с мутацией BRAF V600E или другой BRAF Нерезектабельные или метастатические солидные опухоли с мутацией V600E, за исключением колоректального рака, резистентные к предшествующей терапии или рецидивирующие после предшествующей терапии, получившие все доступные виды терапии, которые, как известно, приносят клиническую пользу

• Часть C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Гистологически или цитологически подтверждено:

  • Когорта 1: нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E/K после 1-3 предшествующих терапий метастатического заболевания, включая терапию против PD1, с ипилимумабом или без него, и лечение ингибитором BRAF/MEK
  • Когорта 2: нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E/K после адъювантной терапии ингибитором BRAF/MEK для лечения стадии 3 с последующим 1-2 предшествующими курсами лечения метастатического заболевания, включая терапию против PD-1, с ипилимумабом или без него, и исключая Лечение ингибиторами BRAF/MEK
  • Когорта 3: метастатический НМРЛ с мутацией BRAF V600E после 1 или 2 предшествующих терапий метастатического заболевания
• Статус опухоли с мутацией MAPK будет установлен до включения на основании предыдущих отчетов о мутации пути MAPK из квалифицированной лаборатории CLIA или, если отчет недоступен, анализ мутации будет выполняться при скрининге на архивной ткани или недавно взятой биопсии опухолевой ткани.
• Прекратили предыдущее лечение рака и разрешили, если иное не указано в критериях включения, все клинически значимые токсические эффекты предшествующего лечения рака, хирургического вмешательства или лучевой терапии до степени ≤ 1. ≤ 2 степени и быть стабильным на фоне гормональной терапии (например, левотироксина, гидрокортизона, инсулина и т. д.).
• Адекватный рабочий статус: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Допускаются субъекты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, которые ранее или в настоящее время лечились.

• Адекватные гематологические параметры без постоянной трансфузионной поддержки:

  • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9 клеток/л
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10^9 клеток/л

• Адекватная функция почек и печени:

  • Креатинин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин x 1,73 м^2 по формуле Кокрофта-Голта
  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера
  • АЛТ/АСТ ≤ 2 раз выше ВГН или < 3 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемой терапии для женщин детородного возраста (WCBP). Сексуально активные WCBP и субъекты мужского пола должны договориться об использовании адекватных методов предотвращения беременности на протяжении всего исследования и в течение 28 дней после завершения исследуемого лечения.
• Возможность дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Серьезное сердечное заболевание в течение последних 6 месяцев, такое как неконтролируемая аритмия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или заболевание сердца, определенное Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA), класс III или класс IV.
• Интервал QT с поправкой на частоту (QTc) > 480 мс на ЭКГ, полученной при скрининге с использованием метода Fridericia для расчета QTc
• Сопутствующие препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QTc или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, за исключением противомикробных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, и других подобных препаратов, которые, по мнению исследователя, необходимы пациенту. Забота.
• Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, запрещены во время исследования и в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Лекарства, которые являются сильными индукторами CYP3A4, запрещены во время исследования и в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Лекарства, которые являются сильными ингибиторами BCRP, запрещены во время исследования и в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
• Субъектам, принимающим дабрафениб (части B и C), также рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов CYP2C8, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию дабрафениба.
• Наличие в анамнезе или текущих доказательств/риска окклюзии вен сетчатки или центральной серозной ретинопатии, или наличие значимых с медицинской точки зрения аномалий, выявленных при скрининговом офтальмологическом обследовании.
• Симптоматическое злокачественное новообразование центральной нервной системы или метастазы
• Желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшить всасывание исследуемого препарата (препаратов)
• Текущие гематологические злокачественные новообразования
• Во-вторых, активная первичная солидная злокачественная опухоль, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя Спонсора, может повлиять на интерпретацию результатов.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением карциномы in situ любого происхождения, неинвазивного рака мочевого пузыря по шкале Глисона 3+3 и предшествующих злокачественных новообразований в стадии ремиссии, вероятность рецидива которых очень низка, по оценке медицинского монитора Спонсора.
• Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС), требующая лечения в течение последней недели перед исследуемым лечением
• Другая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение последней недели перед исследуемым лечением.
• Любое другое медицинское вмешательство или другое состояние, которое, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу соблюдение требований исследования или исказить интерпретацию результатов исследования.
• Получение исследуемого продукта в рамках клинического исследования в течение 5 периодов полувыведения или в течение 28 дней, в зависимости от того, что короче, до C1D1 в этом исследовании или в настоящее время включено в клиническое исследование с участием исследуемого продукта или любого другого типа медицинского исследования. признаны несовместимыми с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения.
• Ранее завершенное или исключенное из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению ингибитора ERK1/2.
• Если женщина, беременна, кормит грудью или планирует забеременеть