JSI-1187-01 Monoterapi og i kombinasjon med Dabrafenib for avanserte solide svulster med MAPK Pathway-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Hanner og kvinner ≥ 18 år
• Har lokalt avansert eller metastatisk solid tumor malignitet med målbar sykdom og være en passende kandidat for eksperimentell terapi
• Del A (JSI-1187 Monotherapy Dose Eskalering): Histologisk eller cytologisk bekreftet MAPK pathway mutasjon, inkludert hyperaktiverende pathway mutasjoner eller genfusjoner, f.eks. BRAF (klasse I, II eller III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-tap, RASA1), RAS-GEF, refraktær mot eller tilbakefall ved tidligere behandling, og har mottatt all tilgjengelig terapi som er kjent for å gi klinisk fordel
• Del B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Eskalering): Histologisk eller cytologisk bekreftet BRAF V600E/K-mutert inoperabelt eller metastatisk melanom, BRAF V600E-mutert metastatisk NSCLC, BRAF V600E-mutert lokalt avansert eller metastatisk BRAF-anaplastisk kreft, V600E-muterte ikke-opererbare eller metastatiske solide svulster, unntatt tykktarmskreft, refraktære mot eller tilbakefall ved tidligere behandling, og har mottatt all tilgjengelig terapi som er kjent for å gi klinisk fordel

• Del C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologisk eller cytologisk bekreftet:

  • Kohort 1: BRAF V600E/K-mutert inoperabelt eller metastatisk melanom etter 1-3 tidligere behandlinger for metastatisk sykdom, inkludert anti-PD1-behandling, med eller uten ipilimumab, og BRAF/MEK-hemmerbehandling
  • Kohort 2: BRAF V600E/K-mutert inoperabelt eller metastatisk melanom etter BRAF/MEK-hemmer adjuvant terapi for stadium 3 sykdom etterfulgt av 1-2 tidligere terapier for metastatisk sykdom, inkludert anti-PD-1 terapi, med eller uten ipilimumab, og ekskl. BRAF/MEK-hemmerbehandling
  • Kohort 3: BRAF V600E-mutert metastatisk NSCLC etter 1 eller 2 tidligere behandlinger for metastatisk sykdom
• MAPK-mutasjonstumorstatus vil bli etablert før inntreden basert på tidligere MAPK-pathway-mutasjonsrapporter fra et CLIA-kvalifisert laboratorium, eller, hvis en rapport ikke er tilgjengelig, vil mutasjonsanalysen bli utført ved Screening på arkivvev eller nylig biopsiert tumorvev.
• Har avbrutt tidligere behandlinger for kreft og har resolusjon, med mindre annet er angitt i inklusjonskriteriene, av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere kreftbehandling, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤ 1. Personer med tidligere immunsjekkpunkthemmere endokrinopatier må ha oppløsning til ≤ Grad 2 og være stabil på hormonbehandling (f.eks. levotyroksin, hydrokortison, insulin, etc.).
• Tilstrekkelig ytelsesstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder
• Pasienter med asymptomatisk stabile, tidligere eller nå behandlede hjernemetastaser er tillatt

• Tilstrekkelige hematologiske parametere uten pågående transfusjonsstøtte:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 celler/L
  • Blodplater ≥ 75 x 10^9 celler/L

• Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon:

  • Kreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/minutt x 1,73 m^2 i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger (ULN) med mindre det skyldes Gilberts sykdom
  • ALT/AST ≤ 2 ganger ULN, eller < 3 ganger ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• Negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose studieterapi for kvinner i fertil alder (WCBP). Seksuelt aktive WCBP og mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke adekvate metoder for å unngå graviditet gjennom hele studien og i 28 dager etter fullført studiebehandling.
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Alvorlig hjertetilstand i løpet av de siste 6 månedene, slik som ukontrollert arytmi, hjerteinfarkt, ustabil angina eller hjertesykdom definert av New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller Klasse IV
• QT-intervall korrigert for frekvens (QTc) > 480 msek på EKG oppnådd ved screening med Fridericia-metoden for QTc-beregning
• Samtidig medikament(er) som kan forårsake QTc-forlengelse eller indusere Torsades de Pointes, med unntak av antimikrobielle midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner og andre slike legemidler som etterforskeren anser som avgjørende for pasienten. omsorg.
• Medisiner som er sterke hemmere av CYP3A4 er forbudt under studien og i 14 dager før første dose av studiemedikament(er).
• Medisiner som er sterke indusere av CYP3A4 er forbudt under studien og i 14 dager før den første dosen av studiemedikamentene.
• Medisiner som er sterke hemmere av BCRP er forbudt under studien og i 14 dager før den første dosen av studiemedikamentene.
• Pasienter på dabrafenib (del B og C) anbefales også å unngå samtidig administrering av sterke hemmere av CYP2C8, da disse medisinene kan øke konsentrasjonen av dabrafenib
• Anamnese med eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati, eller har medisinsk relevante abnormiteter identifisert ved screening oftalmologisk undersøkelse
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i sentralnervesystemet
• Gastrointestinale tilstander som kan svekke absorpsjon av studiemedikament(er)
• Aktuelle hematologiske maligniteter
• For det andre, aktiv primær solid tumor malignitet som, etter etterforskerens eller sponsorens medisinske monitors vurdering, kan påvirke tolkningen av resultatene
• Tidligere maligniteter, med unntak av carcinoma in situ av enhver opprinnelse, ikke-muskelinvasiv blærekreft, Gleason 3+3 prostatakreft og tidligere maligniteter i remisjon hvis sannsynlighet for tilbakefall er svært lav, som bedømt av sponsorens medisinske monitor.
• Aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som krever behandling innen den siste uken før studiebehandlingen
• Annen aktiv infeksjon som krever intravenøs bruk av antibiotika i løpet av den siste uken før studiebehandlingen
• Enhver annen medisinsk intervensjon eller annen tilstand som, etter hovedetterforskerens mening, kan kompromittere overholdelse av studiekrav eller forvirre tolkningen av studieresultater
• Mottak av et undersøkelsesprodukt i en klinisk utprøving innen 5 eliminasjonshalveringstider eller innen 28 dager, avhengig av hva som er kortest, før C1D1 i denne studien, eller for øyeblikket registrert i en klinisk studie, som involverer et undersøkelsesprodukt eller annen type medisinsk forskning vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien
• Tidligere fullført eller trukket tilbake fra denne studien eller enhver annen studie som undersøkte en ERK1/2-hemmer.
• Hvis kvinne, gravid, ammer eller planlegger å bli gravid