JSI-1187-01 Monotherapie en in combinatie met Dabrafenib voor gevorderde solide tumoren met MAPK-pathway-mutaties

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor maligniteit hebben met meetbare ziekte en een geschikte kandidaat zijn voor experimentele therapie
• Deel A (JSI-1187 Dosisescalatie bij monotherapie): Histologisch of cytologisch bevestigde MAPK-pathway-mutatie, inclusief hyperactiverende pathway-mutaties of genfusies, bijv. BRAF (Klasse I, II of III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-verlies, RASA1), RAS-GEF, refractair voor of recidief bij eerdere therapie, en alle beschikbare therapie hebben gekregen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren
• Deel B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Combination Dose Escalation): Histologisch of cytologisch bevestigd BRAF V600E/K-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom, BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd NSCLC, BRAF V600E-gemuteerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd anaplastisch schildkliercarcinoom, of andere BRAF V600E-gemuteerde inoperabele of gemetastaseerde solide tumoren, met uitzondering van colorectale kanker, refractair voor of teruggevallen op eerdere therapie, en die alle beschikbare therapie hebben gekregen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren

• Deel C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologisch of cytologisch bevestigd:

  • Cohort 1: BRAF V600E/K-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom na 1-3 eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte, waaronder anti-PD1-therapie, met of zonder ipilimumab, en behandeling met BRAF/MEK-remmers
  • Cohort 2: BRAF V600E/K-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom na BRAF/MEK-remmer adjuvante therapie voor stadium 3-ziekte gevolgd door 1-2 eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte, inclusief anti-PD-1-therapie, met of zonder ipilimumab, en exclusief BRAF/MEK-remmer behandeling
  • Cohort 3: BRAF V600E-gemuteerd gemetastaseerd NSCLC na 1 of 2 eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte
• De tumorstatus van de MAPK-mutatie zal voorafgaand aan binnenkomst worden vastgesteld op basis van eerdere MAPK-pathway-mutatierapporten van een CLIA-gekwalificeerd laboratorium, of, als er geen rapport beschikbaar is, zal de mutatie-analyse worden uitgevoerd bij screening op archiefweefsel of nieuw gebiopteerd tumorweefsel.
• Eerdere behandelingen voor kanker hebben gestaakt en, behalve waar anders vermeld in de inclusiecriteria, alle klinisch significante toxische effecten van eerdere kankerbehandeling, chirurgie of radiotherapie tot Graad ≤ 1 hebben opgelost. ≤ Graad 2 en stabiel zijn op hormonale therapie (bijv. levothyroxine, hydrocortison, insuline, enz.).
• Adequate prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden
• Proefpersonen met asymptomatische stabiele, eerdere of momenteel behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan

• Adequate hematologische parameters zonder voortdurende transfusieondersteuning:

  • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellen/L
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9 cellen/L

• Adequate nier- en leverfunctie:

  • Creatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/minuut x 1,73 m^2 volgens de formule van Cockcroft-Gault
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de (ULN) tenzij door de ziekte van Gilbert
  • ALAT/AST ≤ 2 keer de ULN, of < 3 keer de ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP). Seksueel actieve WCBP en mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate methoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 28 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

• Ernstige hartaandoening in de afgelopen 6 maanden, zoals ongecontroleerde aritmie, myocardinfarct, instabiele angina pectoris of hartziekte gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) Klasse III of Klasse IV
• QT-interval gecorrigeerd voor frequentie (QTc) > 480 msec op het ECG verkregen bij screening met behulp van de Fridericia-methode voor QTc-berekening
• Gelijktijdige medicatie(s) die QTc-verlenging kunnen veroorzaken of torsades de pointes kunnen induceren, met uitzondering van antimicrobiële middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen en andere soortgelijke geneesmiddelen die door de onderzoeker als essentieel worden beschouwd voor de patiënt zorg.
• Medicijnen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zijn verboden tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Medicijnen die sterke inductoren van CYP3A4 zijn, zijn verboden tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Medicijnen die sterke BCRP-remmers zijn, zijn verboden tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Proefpersonen die dabrafenib gebruiken (deel B en C) wordt ook geadviseerd om gelijktijdige toediening van sterke remmers van CYP2C8 te vermijden, aangezien deze medicijnen de concentratie van dabrafenib kunnen verhogen.
• Geschiedenis van of huidig ​​bewijs/risico van occlusie van de retinale ader of centrale sereuze retinopathie, of heeft medisch relevante afwijkingen vastgesteld bij screening oftalmologisch onderzoek
• Symptomatische maligniteit of metastase van het centrale zenuwstelsel
• Gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddel(en) kunnen belemmeren
• Huidige hematologische maligniteiten
• Ten tweede, actieve primaire solide tumor maligniteit die, naar het oordeel van de onderzoeker of de medische monitor van de sponsor, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden
• Eerdere maligniteiten, met uitzondering van carcinoma in situ van welke oorsprong dan ook, niet-spierinvasieve blaaskanker, Gleason 3+3 prostaatkanker en eerdere maligniteiten in remissie waarvan de kans op recidief zeer laag is, zoals beoordeeld door de medische monitor van de sponsor.
• Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) waarvoor behandeling nodig is in de laatste week voorafgaand aan de studiebehandeling
• Andere actieve infectie die intraveneus antibioticagebruik vereist in de laatste week voorafgaand aan de studiebehandeling
• Elke andere medische ingreep of andere aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de naleving van de studievereisten in gevaar kan brengen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren
• Ontvangst van een onderzoeksproduct voor een klinische proef binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden of binnen 28 dagen, welke korter is, voorafgaand aan C1D1 in deze studie, of momenteel ingeschreven in een klinische proef, met een onderzoeksproduct of enig ander type medisch onderzoek beoordeeld als niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar met deze studie
• Eerder voltooid of teruggetrokken uit dit onderzoek of enig ander onderzoek naar een ERK1/2-remmer.
• Als vrouw, zwanger, borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden