JSI-1187-01 Monoterapi og i kombination med Dabrafenib til avancerede solide tumorer med MAPK Pathway-mutationer

Inklusionskriterier:

• Hanner og kvinder ≥ 18 år
• Har lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor malignitet med målbar sygdom og være en passende kandidat til eksperimentel terapi
• Del A (JSI-1187 Monotherapy Dose Eskalering): Histologisk eller cytologisk bekræftet MAPK pathway mutation, herunder hyperaktiverende pathway mutationer eller genfusioner, f.eks. BRAF (Klasse I, II eller III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-tab, RASA1), RAS-GEF, refraktær overfor eller recidiverende ved tidligere behandling og har modtaget al tilgængelig behandling, der vides at give klinisk fordel
• Del B (JSI-1187 Plus Dabrafenib Kombinationsdosis Eskalering): Histologisk eller cytologisk bekræftet BRAF V600E/K-muteret inoperabelt eller metastatisk melanom, BRAF V600E-muteret metastatisk NSCLC, BRAF V600E-muteret lokalt fremskreden eller anden metastatisk BRAF-anaplastisk cancer, V600E-muterede inoperable eller metastatiske solide tumorer, ekskl. kolorektal cancer, refraktære over for eller recidiverende ved tidligere behandling og har modtaget al tilgængelig behandling, der vides at give klinisk fordel

• Del C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Histologisk eller cytologisk bekræftet:

  • Kohorte 1: BRAF V600E/K-muteret inoperabelt eller metastatisk melanom efter 1-3 tidligere behandlinger for metastatisk sygdom, inklusive anti-PD1-behandling, med eller uden ipilimumab og BRAF/MEK-hæmmerbehandling
  • Kohorte 2: BRAF V600E/K-muteret inoperabelt eller metastatisk melanom efter BRAF/MEK-hæmmer adjuverende terapi for sygdomsstadie 3 efterfulgt af 1-2 tidligere behandlinger for metastatisk sygdom, inklusive anti-PD-1 terapi, med eller uden ipilimumab, og ekskl. BRAF/MEK hæmmer behandling
  • Kohorte 3: BRAF V600E-muteret metastatisk NSCLC efter 1 eller 2 tidligere behandlinger for metastatisk sygdom
• MAPK-mutationstumorstatus vil blive etableret før indtræden baseret på tidligere MAPK-pathway-mutationsrapporter fra et CLIA-kvalificeret laboratorium, eller, hvis en rapport ikke er tilgængelig, vil mutationsanalysen blive udført ved Screening på arkivvæv eller nyligt biopsieret tumorvæv.
• Har ophørt med tidligere behandlinger for cancer og har, medmindre andet er angivet i inklusionskriterierne, opløsning af alle klinisk signifikante toksiske effekter af tidligere cancerbehandling, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤ 1. Forsøgspersoner med tidligere immun checkpoint-hæmmer endokrinopatier skal have opløsning til ≤ Grad 2 og være stabil på hormonbehandling (f.eks. levothyroxin, hydrocortison, insulin osv.).
• Tilstrækkelig præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder
• Personer med asymptomatisk stabile, tidligere eller aktuelt behandlede hjernemetastaser er tilladt

• Tilstrækkelige hæmatologiske parametre uden løbende transfusionsstøtte:

  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 celler/L
  • Blodplader ≥ 75 x 10^9 celler/L

• Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion:

  • Kreatinin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/minut x 1,73 m^2 ifølge Cockcroft-Gault-formlen
  • Total bilirubin ≤ 1,5 gange (ULN), medmindre det skyldes Gilberts sygdom
  • ALT/AST ≤ 2 gange ULN eller < 3 gange ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi til kvinder i den fødedygtige alder (WCBP). Seksuelt aktive WCBP og mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge passende metoder for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i 28 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Alvorlig hjertelidelse inden for de sidste 6 måneder, såsom ukontrolleret arytmi, myokardieinfarkt, ustabil angina eller hjertesygdom defineret af New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller Klasse IV
• QT-interval korrigeret for hastighed (QTc) > 480 msek på EKG'et opnået ved screening ved hjælp af Fridericia-metoden til QTc-beregning
• Samtidig medicinering, der kan forårsage QTc-forlængelse eller inducere Torsades de Pointes, med undtagelse af antimikrobielle stoffer, der bruges som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, som af investigator anses for at være afgørende for patienten omsorg.
• Medicin, der er stærke hæmmere af CYP3A4, er forbudt under undersøgelsen og i 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Medicin, der er stærke inducere af CYP3A4, er forbudt under undersøgelsen og i 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Medicin, der er stærke hæmmere af BCRP, er forbudt under undersøgelsen og i 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Personer på dabrafenib (del B og C) rådes også til at undgå samtidig administration af stærke hæmmere af CYP2C8, da disse lægemidler kan øge koncentrationen af ​​dabrafenib
• Anamnese med eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati eller har medicinsk relevante abnormiteter identificeret ved screening oftalmologisk undersøgelse
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i centralnervesystemet
• Gastrointestinale tilstande, der kan forringe absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler
• Aktuelle hæmatologiske maligniteter
• For det andet aktiv primær solid tumor malignitet, som efter investigatorens eller sponsorens medicinske monitors vurdering kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne
• Tidligere maligniteter, med undtagelse af carcinoma in situ af enhver oprindelse, ikke-muskelinvasiv blærekræft, Gleason 3+3 prostatacancer og tidligere maligniteter i remission, hvis sandsynlighed for tilbagefald er meget lav, som bedømt af sponsorens medicinske monitor.
• Aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der kræver behandling inden for den sidste uge før studiebehandlingen
• Anden aktiv infektion, der kræver intravenøs brug af antibiotika inden for den sidste uge før studiebehandling
• Enhver anden medicinsk indgriben eller anden tilstand, som efter hovedforskerens mening kan kompromittere overholdelse af undersøgelseskrav eller forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater
• Modtagelse af et forsøgsprodukt i et klinisk forsøg inden for 5 eliminationshalveringstider eller inden for 28 dage, alt efter hvad der er kortest, før C1D1 i denne undersøgelse, eller aktuelt tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer et forsøgsprodukt eller enhver anden form for medicinsk forskning vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse
• Tidligere afsluttet eller trukket tilbage fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger en ERK1/2-hæmmer.
• Hvis kvinde, gravid, ammer eller planlægger at blive gravid