JSI-1187-01 Monoterapia i w skojarzeniu z dabrafenibem w leczeniu zaawansowanych guzów litych z mutacjami szlaku MAPK

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Mieć lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego litego guza złośliwego z mierzalną chorobą i być odpowiednim kandydatem do terapii eksperymentalnej
• Część A (JSI-1187 Zwiększenie dawki w monoterapii): Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie mutacja szlaku MAPK, w tym mutacje szlaku hiperaktywującego lub fuzje genów, np. BRAF (klasa I, II lub III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (utrata NF1, RASA1), RAS-GEF, oporny na wcześniejsze leczenie lub z nawrotem choroby, którzy otrzymali wszystkie dostępne metody leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne
• Część B (JSI-1187 Plus Dabrafenib, zwiększanie dawki złożonej): potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z mutacją BRAF V600E/K, NDRP z mutacją BRAF V600E, miejscowo zaawansowany lub anaplastyczny rak tarczycy z mutacją BRAF V600E lub inny BRAF Nieresekcyjne lub przerzutowe guzy lite z mutacją V600E, z wyłączeniem raka jelita grubego, oporne na wcześniejszą terapię lub z nawrotem, które otrzymały wszystkie dostępne metody leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne

• Część C (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohort): Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie:

  • Kohorta 1: nieresekcyjny lub przerzutowy czerniak z mutacją BRAF V600E/K po 1-3 wcześniejszych terapiach choroby z przerzutami, w tym terapii anty-PD1 z ipilimumabem lub bez i leczenia inhibitorem BRAF/MEK
  • Kohorta 2: Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z mutacją BRAF V600E/K po terapii adjuwantowej inhibitorem BRAF/MEK w stadium 3 choroby, a następnie 1-2 wcześniejsze terapie choroby z przerzutami, w tym terapia anty-PD-1, z ipilimumabem lub bez ipilimumabem oraz z wykluczeniem Leczenie inhibitorem BRAF/MEK
  • Kohorta 3: NSCLC z mutacją BRAF V600E z przerzutami po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach choroby przerzutowej
• Status guza z mutacją MAPK zostanie ustalony przed przyjęciem na podstawie wcześniejszych raportów o mutacjach szlaku MAPK z laboratorium kwalifikowanego przez CLIA lub, jeśli raport nie jest dostępny, analiza mutacji zostanie przeprowadzona podczas badań przesiewowych na tkance archiwalnej lub nowo biopsji tkanki nowotworowej.
• Przerwali poprzednie leczenie raka i ustąpili, z wyjątkiem sytuacji, gdy w kryteriach włączenia określono inaczej, wszystkie klinicznie istotne skutki toksyczne wcześniejszego leczenia raka, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii do stopnia ≤ 1. Osoby z wcześniejszą endokrynopatią z powodu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego muszą ustąpić do ≤ stopnia 2. i być stabilnym podczas terapii hormonalnej (np. lewotyroksyny, hydrokortyzonu, insuliny itp.).
• Odpowiedni stan sprawności: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Pacjenci z bezobjawowymi stabilnymi, wcześniej lub obecnie leczonymi przerzutami do mózgu są dopuszczeni

• Odpowiednie parametry hematologiczne bez ciągłego wspomagania transfuzji:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 komórek/L
  • Płytki krwi ≥ 75 x 10^9 komórek/L

• Odpowiednia czynność nerek i wątroby:

  • Kreatynina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/minutę x 1,73 m^2 zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność (ULN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
  • AlAT/AspAT ≤ 2-krotność GGN lub < 3-krotność GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii u kobiet w wieku rozrodczym (WCBP). Aktywni seksualnie WCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod w celu uniknięcia ciąży w trakcie badania i przez 28 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania.
• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Poważna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, taka jak niekontrolowana arytmia, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub choroba serca zdefiniowana przez New York Heart Association (NYHA) klasa III lub klasa IV
• Odstęp QT skorygowany o częstość (QTc) > 480 ms w zapisie EKG uzyskanym podczas badania przesiewowego przy użyciu metody Fridericia do obliczenia odstępu QTc
• Jednoczesne leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, z wyjątkiem leków przeciwdrobnoustrojowych, które są stosowane w ramach standardowego leczenia w celu zapobiegania lub leczenia infekcji oraz innych leków, które badacz uważa za niezbędne dla pacjenta opieka.
• Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 są zabronione podczas badania i przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków).
• Leki będące silnymi induktorami CYP3A4 są zabronione podczas badania i przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków).
• Leki będące silnymi inhibitorami BCRP są zabronione podczas badania i przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
• Osobom przyjmującym dabrafenib (część B i C) zaleca się również unikanie jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP2C8, ponieważ leki te mogą zwiększać stężenie dabrafenibu
• Historia lub obecne dowody/ryzyko niedrożności żyły siatkówki lub centralnej retinopatii surowiczej lub istotne medycznie nieprawidłowości stwierdzone podczas przesiewowego badania okulistycznego
• Objawowy nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty
• Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą zaburzać wchłanianie badanego leku (leków)
• Współczesne nowotwory hematologiczne
• Po drugie, aktywny pierwotny guz lity, który w ocenie badacza lub monitora medycznego sponsora może wpływać na interpretację wyników
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka in situ dowolnego pochodzenia, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, raka prostaty Gleasona 3+3 i wcześniejszych nowotworów złośliwych w okresie remisji, których prawdopodobieństwo nawrotu jest bardzo niskie, zgodnie z oceną monitora medycznego Sponsora.
• Czynna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wymagająca leczenia w ciągu ostatniego tygodnia przed leczeniem w ramach badania
• Inna aktywna infekcja wymagająca zastosowania antybiotyku dożylnie w ciągu ostatniego tygodnia przed badanym leczeniem
• Każda inna interwencja medyczna lub inny stan, który w opinii głównego badacza mógłby zagrozić przestrzeganiu wymagań badania lub zakłócić interpretację wyników badania
• Otrzymanie badanego produktu biorącego udział w badaniu klinicznym w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji lub w ciągu 28 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed C1D1 w tym badaniu lub obecnie włączonym do badania klinicznego obejmującego badany produkt lub innego rodzaju badań medycznych uznany za niezgodny naukowo lub medycznie z tym badaniem
• Wcześniej ukończone lub wycofane z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego inhibitora ERK1/2.
• Jeśli kobieta jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę