JSI-1187-01 Monoterápia és dabrafenibbel kombinációban előrehaladott szilárd daganatok MAPK útvonalmutációival

Bevételi kritériumok:

• Férfiak és nők ≥ 18 évesek
• Lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid daganatos rosszindulatú daganata van mérhető betegséggel, és megfelelő jelöltnek kell lennie a kísérleti terápiára
• A rész (JSI-1187 monoterápiás dózisemelés): Szövettanilag vagy citológiailag igazolt MAPK útvonalmutáció, beleértve a hiperaktiváló útvonalmutációkat vagy génfúziókat, pl. BRAF (I., II. vagy III. osztály), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1 veszteség, RASA1), RAS-GEF, refrakterek a korábbi kezelésre vagy kiújultak, és megkapták az összes elérhető terápiát, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár.
• B rész (JSI-1187 Plus Dabrafenib Kombinált Dózis Eszkaláció): Szövettanilag vagy citológiailag igazolt BRAF V600E/K-mutált nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, BRAF V600E-mutált metasztatikus NSCLC, BRAF V600E-mutált BRAF-mutált lokálisan előrehaladott BRAF-pajzsmirigy rák, előrehaladott vagy egyéb metasztatikus pajzsmirigy rák V600E-mutációval rendelkező, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid daganatok, kivéve a vastag- és végbélrákot, amelyek refrakterek a korábbi kezelésre vagy kiújultak, és minden rendelkezésre álló terápiában részesültek, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár

• C rész (JSI-1187 Plus Dabrafenib Expansion Cohorts): Szövettanilag vagy citológiailag igazolva:

  • 1. kohorsz: BRAF V600E/K-mutált nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma metasztatikus betegség 1-3 korábbi terápiája után, beleértve az anti-PD1 terápiát, ipilimumabbal vagy anélkül, és BRAF/MEK inhibitor kezelést követően
  • 2. kohorsz: BRAF V600E/K-mutált nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma a 3. stádiumú betegség BRAF/MEK-gátló adjuváns terápiája után, amelyet 1-2 korábbi terápia követett áttétes betegségre, beleértve az anti-PD-1 terápiát, ipilimumabbal vagy anélkül, és a BRAF/MEK gátló kezelés
  • 3. kohorsz: BRAF V600E-mutált metasztatikus NSCLC 1 vagy 2 korábbi terápia után áttétes betegségre
• A MAPK mutációs tumor státuszát a belépés előtt a CLIA minősítéssel rendelkező laboratórium korábbi MAPK útvonalmutációs jelentései alapján állapítják meg, vagy ha nem áll rendelkezésre jelentés, a mutációelemzést az archív szöveten vagy az újonnan vett tumorszöveten végzett szűrésnél végzik el.
• Abbahagyták a korábbi rákkezeléseket, és – hacsak a felvételi kritériumok másként nem rendelkeznek – a korábbi rákkezelés, műtét vagy sugárterápia klinikailag jelentős toxikus hatásai ≤ 1-es fokozatra megszűntek. ≤ 2. fokozatú, és stabilnak kell lennie a hormonterápia alatt (pl. levotiroxin, hidrokortizon, inzulin stb.).
• Megfelelő teljesítményállapot: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) ≤ 2
• Várható élettartam ≥ 3 hónap
• Tünetmentes, stabil, korábban vagy jelenleg kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok megengedettek

• Megfelelő hematológiai paraméterek folyamatos transzfúziós támogatás nélkül:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 sejt/l
  • Vérlemezkék ≥ 75 x 10^9 sejt/l

• Megfelelő vese- és májműködés:

  • Kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), vagy számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc x 1,73 m^2 a Cockcroft-Gault képlet szerint
  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek, hacsak nem Gilbert-kór miatt van
  • ALT/AST ≤ a ULN 2-szerese, vagy a ULN < 3-szorosa májmetasztázisos alanyoknál
• Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati terápia első adagja előtt 14 napon belül fogamzóképes nők számára (WCBP). A szexuálisan aktív WCBP-nek és a férfi alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő módszereket alkalmaznak a terhesség elkerülésére a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés befejezése után 28 napig.
• Képes írásos beleegyezés megadására

Kizárási kritériumok:

• Súlyos szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, például kontrollálatlan aritmia, szívinfarktus, instabil angina vagy a New York Heart Association (NYHA) által meghatározott III. vagy IV. osztályú szívbetegség
• QT-intervallum korrigálva a frekvenciával (QTc) > 480 msec az EKG-n, amelyet a Fridericia-módszerrel a QTc kiszámításához végzett szűrés során kapott
• Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek), amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak vagy Torsades de Pointes-t válthatnak ki, kivéve az antimikrobiális szerek, amelyeket standard ellátásként használnak a fertőzések megelőzésére vagy kezelésére, és más olyan gyógyszereket, amelyeket a vizsgáló a beteg számára elengedhetetlennek tart. gondoskodás.
• A CYP3A4 erős inhibitorai a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja előtt 14 napig tilosak.
• A CYP3A4 erős indukálóinak számító gyógyszerek tilosak a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja előtt 14 napig.
• A BCRP-t erősen gátló gyógyszerek tilosak a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 14 napig.
• A dabrafenibet (B és C rész) szedő alanyoknak szintén azt tanácsolják, hogy kerüljék az erős CYP2C8 inhibitorok egyidejű alkalmazását, mivel ezek a gyógyszerek növelhetik a dabrafenib koncentrációját.
• A retina véna elzáródása vagy centrális savós retinopátia anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata, vagy ha a szemészeti szűrővizsgálat során orvosilag jelentős eltéréseket azonosítottak
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri rosszindulatú daganat vagy metasztázis
• Emésztőrendszeri állapotok, amelyek ronthatják a vizsgált gyógyszer(ek) felszívódását
• Jelenlegi hematológiai rosszindulatú daganatok
• Másodszor, aktív primer szolid tumor rosszindulatú daganat, amely a vizsgáló vagy a szponzor orvosi monitor megítélése szerint befolyásolhatja az eredmények értelmezését
• Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a bármilyen eredetű in situ carcinomát, a nem izom-invazív hólyagrákot, a Gleason 3+3 prosztatarákot és a remisszióban lévő korábbi rosszindulatú daganatokat, amelyek kiújulásának valószínűsége a szponzor orvosi monitorja szerint nagyon alacsony.
• Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) által okozott aktív fertőzés, amely kezelést igényel a vizsgálati kezelést megelőző utolsó héten
• Egyéb aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelést megelőző utolsó héten
• Bármilyen egyéb orvosi beavatkozás vagy egyéb állapot, amely a vezető kutató véleménye szerint veszélyeztetheti a vizsgálati követelmények betartását vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését
• Klinikai vizsgálatban szereplő vizsgálati készítmény átvétele 5 eliminációs felezési időn belül vagy 28 napon belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a C1D1 előtt ebben a vizsgálatban, vagy jelenleg olyan klinikai vizsgálatban vesznek részt, amely vizsgálati terméket vagy bármilyen más típusú orvosi kutatást tartalmaz. tudományosan vagy orvosilag nem egyeztethető össze ezzel a vizsgálattal
• Korábban befejezett vagy visszavont ebből a vizsgálatból vagy bármely más, ERK1/2 inhibitort vizsgáló vizsgálatból.
• Ha nő, terhes, szoptat vagy terhességet tervez