JSI-1187-01 Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit MAPK-Signalwegmutationen

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
• Sie haben einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden bösartigen Tumor mit messbarer Erkrankung und sind ein geeigneter Kandidat für eine experimentelle Therapie
• Teil A (JSI-1187 Monotherapy Dose Escalation): Histologisch oder zytologisch bestätigte Mutation des MAPK-Signalwegs, einschließlich Mutationen des hyperaktivierenden Signalwegs oder Genfusionen, z. B. BRAF (Klasse I, II oder III), RAS (H/K/N), MEK ( MAP2K1), RAS-GAP (NF1-Verlust, RASA1), RAS-GEF, refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie oder Rückfall bei einer vorherigen Therapie und haben alle verfügbaren Therapien erhalten, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen
• Teil B (JSI-1187 Plus Dabrafenib-Kombinationsdosis-Eskalation): Histologisch oder zytologisch bestätigtes BRAF V600E/K-mutiertes inoperables oder metastasiertes Melanom, BRAF V600E-mutiertes metastasiertes NSCLC, BRAF V600E-mutiertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes anaplastisches Schilddrüsenkarzinom oder anderes BRAF V600E-mutierte inoperable oder metastasierte solide Tumoren, ausgenommen Darmkrebs, die auf eine vorherige Therapie nicht angesprochen haben oder unter dieser einen Rückfall erlitten haben und alle verfügbaren Therapien erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen

• Teil C (JSI-1187 Plus Dabrafenib-Erweiterungskohorten): Histologisch oder zytologisch bestätigt:

  • Kohorte 1: BRAF V600E/K-mutiertes inoperables oder metastasiertes Melanom nach 1–3 vorherigen Therapien für metastasierende Erkrankungen, einschließlich Anti-PD1-Therapie mit oder ohne Ipilimumab und BRAF/MEK-Inhibitor-Behandlung
  • Kohorte 2: BRAF V600E/K-mutiertes inoperables oder metastasiertes Melanom nach adjuvanter BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie für die Erkrankung im Stadium 3, gefolgt von 1–2 vorherigen Therapien für die metastasierende Erkrankung, einschließlich Anti-PD-1-Therapie, mit oder ohne Ipilimumab, und ausgenommen Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren
  • Kohorte 3: BRAF V600E-mutierter metastasierter NSCLC nach 1 oder 2 vorherigen Therapien für die metastasierte Erkrankung
• Der MAPK-Mutationstumorstatus wird vor der Einreise auf der Grundlage früherer MAPK-Signalweg-Mutationsberichte eines CLIA-qualifizierten Labors ermittelt. Wenn kein Bericht verfügbar ist, wird die Mutationsanalyse beim Screening an Archivgewebe oder neu biopsiertem Tumorgewebe durchgeführt.
• Frühere Krebsbehandlungen abgebrochen haben und, sofern in den Einschlusskriterien nicht anders angegeben, alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer früheren Krebsbehandlung, Operation oder Strahlentherapie auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind. Bei Patienten mit früheren Immun-Checkpoint-Inhibitor-Endokrinopathien muss eine Abklärung vorliegen ≤ Grad 2 und unter Hormontherapie (z. B. Levothyroxin, Hydrocortison, Insulin usw.) stabil sein.
• Angemessener Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten
• Probanden mit asymptomatischen stabilen, früheren oder aktuell behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen

• Angemessene hämatologische Parameter ohne laufende Transfusionsunterstützung:

  • Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 Zellen/l
  • Blutplättchen ≥ 75 x 10^9 Zellen/L

• Ausreichende Nieren- und Leberfunktion:

  • Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute x 1,73 m^2 gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach (ULN), es sei denn, dies liegt an der Gilbert-Krankheit
  • ALT/AST ≤ 2-facher ULN oder < 3-facher ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP). Sexuell aktive WCBP-Probanden und männliche Probanden müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung angemessene Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden.
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Schwerwiegende Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Herzerkrankung, definiert durch die New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder Klasse IV
• QT-Intervall korrigiert um Frequenz (QTc) > 480 ms im EKG, erhalten beim Screening unter Verwendung der Fridericia-Methode zur QTc-Berechnung
• Begleitmedikation(en), die eine QTc-Verlängerung verursachen oder Torsades de Pointes auslösen können, mit Ausnahme von antimikrobiellen Mitteln, die als Standardbehandlung zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und anderen Arzneimitteln, die nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten wesentlich sind Pflege.
• Medikamente, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, sind während der Studie und 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verboten.
• Medikamente, die starke CYP3A4-Induktoren sind, sind während der Studie und für 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verboten.
• Medikamente, die starke BCRP-Inhibitoren sind, sind während der Studie und 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente verboten.
• Patienten, die Dabrafenib (Teile B und C) einnehmen, wird außerdem empfohlen, die gleichzeitige Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren zu vermeiden, da diese Medikamente die Konzentration von Dabrafenib erhöhen können
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie oder medizinisch relevante Anomalien, die bei der augenärztlichen Screening-Untersuchung festgestellt wurden
• Symptomatische Malignität oder Metastasierung des Zentralnervensystems
• Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten
• Aktuelle hämatologische Malignome
• Zweitens eine aktive primäre bösartige Tumorerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder des medizinischen Beobachters des Sponsors die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann
• Frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von Carcinoma in situ jeglichen Ursprungs, nicht muskelinvasiver Blasenkrebs, Gleason 3+3-Prostatakrebs und frühere bösartige Erkrankungen in Remission, deren Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens nach Einschätzung des medizinischen Monitors des Sponsors sehr gering ist.
• Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die innerhalb der letzten Woche vor der Studienbehandlung behandelt werden muss
• Andere aktive Infektion, die eine intravenöse Antibiotikagabe innerhalb der letzten Woche vor der Studienbehandlung erfordert
• Jeder andere medizinische Eingriff oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte
• Erhalt eines Prüfpräparats in einer klinischen Studie innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten oder innerhalb von 28 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor C1D1 in dieser Studie oder wenn Sie derzeit an einer klinischen Studie teilnehmen, die ein Prüfpräparat oder eine andere Art medizinischer Forschung umfasst als nicht wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie vereinbar beurteilt
• Zuvor abgeschlossen oder von dieser Studie oder einer anderen Studie zur Untersuchung eines ERK1/2-Inhibitors zurückgezogen.
• Wenn Sie weiblich, schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen