DS-8201a 用于治疗 aBC、脑代谢病和 Her2[+] 疾病 (DEBBRAH)
曲妥珠单抗 Deruxtecan (DS-8201a) 在人类表皮生长因子受体 2 HER2+ 晚期乳腺癌伴脑转移和/或软脑膜癌病中的多中心、开放标签、单臂、多队列 II 期临床试验
研究概览
详细说明
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Lisbon、葡萄牙
- Champalimaud Center for the Unknown
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Porto、葡萄牙
- Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, EPE (IPO Porto)
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Badalona、西班牙
- Institut Català d'Oncologica ICO Badalona
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Barcelona、西班牙、08028
- Hospital Universitari Dexeus
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Barcelona、西班牙
- Hospital Del Mar
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Barcelona、西班牙
- Institut Oncologic Baselga-Hospital Quiron Salud Barcelona
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Córdoba、西班牙
- Hospital Universitario Reina Sofia
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L'Hospitalet De Llobregat、西班牙
- Institut Catala d'Oncologia ICO Hospitalet
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙
- IOB- Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo
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Sevilla、西班牙
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Valencia、西班牙
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙、46009
- Fundación Instituto Valenciano de Oncología (IVO)
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Zaragoza、西班牙
- Hospital Universitario Migue Servet
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在参与任何与研究相关的活动之前签署知情同意书 (ICF)。
- 签署 ICF 时年满 18 岁的男性或女性患者。
- 队列 1 至 4 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1，队列 5 为 0-2。
- 预期寿命≥12周。
根据 2018 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 标准对以下乳腺癌 (BC) 亚型进行的最新分析活检的局部检测，经组织学证实的浸润性乳腺癌：
- 第 1 组和第 3 组：HER2 阳性状态
- 队列 4：HER2-low 表达状态
- 队列 2 和队列 5：HER2 阳性和 HER2 低表达状态
注1：根据2018年ASCO-CAP指南，HER2-阳性状态定义为HER2免疫组化（IHC）3+、原位杂交（ISH）≥2.0，或平均HER2拷贝数≥6.0信号。 HER2-low 表达状态定义为 IHC 2+ / ISH 阴性或 IHC 1+（ISH 阴性或未经检测）。
注 2：研究进入不需要 HER2 的中央确认。 但是，必须提交组织块或幻灯片以由申办者指定的中心实验室回顾性地确认 BC 亚型。
- 计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 记录的不可切除的局部晚期或转移性疾病，不适合以治愈为目的切除。
至少有一个脑部病变需要可测量（在 T1 加权、钆增强 MRI 上≥10 毫米）（研究队列 2 至 4）或脑脊液 (CSF) 细胞学阳性的软脑膜癌病 (LMC)（研究队列 5）。
- 研究队列 1：在 WBRT 和/或 SRS 和/或手术后未进展的 BM 病史。
- 研究队列 2：存在无临床需要局部干预（WBRT 和/或 SRS 和/或手术）的无症状 BM。
- 研究队列 3 和 4：先前 WBRT 和/或 SRS 和/或手术后出现新的和/或进展性 BM 的证据。
- 研究队列 5：具有阳性 CSF 细胞学的 LMC 证据。
以前的治疗：
- 对于 HER2 阳性患者，之前曾接受过紫杉烷类药物治疗，并且在晚期情况下至少接受过一种 HER2 靶向治疗。
- 对于同时为内分泌受体阴性的 HER2 低表达患者，之前必须接受过至少一种化疗方案。 如果内分泌受体阳性，则患者之前必须在转移情况下接受过至少一种化疗和一种内分泌方案。
患者必须同意在纳入时、治疗的第 2 周期以及进展或研究终止时采集血样。
注意：在研究队列 5 中：患者必须同意进行脊椎穿刺或必须愿意放置 Ommaya 储液器用于 CSF 评估，在基线时，每三周一次，持续 12 周（对应于前 5 个治疗周期）和每六个此后数周。
愿意并有能力在纳入时和疾病进展后提供转移性病灶或乳腺原发性肿瘤的肿瘤活检（如果可行），以便进行探索性研究。
注意：如果可行，患者应在基线时提供适合活检的转移组织样本（在局部复发部位 [皮肤、胸壁、乳腺或淋巴结]，或远处复发部位 [骨、肝、肺或腹部]）或作为乳腺原发性肿瘤的替代方案，将在进展到先前的治疗方案和纳入研究之间获得。 无法获得组织样本的患者（例如，不可测量的疾病、不可接近的肿瘤或受试者安全问题）只有在申办方同意的情况下才能提交存档的转移性肿瘤样本。 如果可行，对于因疾病进展而停止治疗的患者，应在治疗访视结束时收集额外的组织样本。
- 在入组前 28 天内，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，患者的左心室射血分数 (LVEF) 应≥ 50%。
在第 1 周期第 1 天首次研究治疗前 14 天内血液学和器官功能良好，定义如下：
• 血液学：白细胞 (WBC) 计数 3 3.0 x 109/L，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 3 1.5 x 109/L，血小板计数 3 100.0 x109/L，血红蛋白 3 9.0 g/dL。 （在筛选评估后 1 周内不允许输注血小板、红细胞和 G-CSF）。
肝脏：胆红素≤正常上限的 1.5 倍（× ULN）（在记录的吉尔伯特病和/或肝转移的情况下 < 3 x ULN）；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN（在肝转移的情况下 ≤ 5 × ULN）；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2 × ULN（肝脏和/或骨转移≤ 5 × ULN ≤ 5 × ULN），血清白蛋白 3 2.5 g/dL
• 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 方程（*Cockcroft-Gault 方程：[{140 - 年龄} × {实际体重（kg}）] 除以 [ {72 × 血清肌酐 mg/dL} 乘以 0.85，如果是女性])) 凝血：国际标准化比值 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的患者除外治疗）。
注意：接受肝素治疗的患者的 aPTT 应在 1.5 至 2.5 × ULN（或开始肝素治疗前的患者值）之间。 接受香豆素衍生物治疗的患者在相隔一到四天的两次连续测量中评估的 INR 应介于 2.0 和 3.0 之间。 患者应接受稳定的抗凝治疗。
如所示，在入组前有足够的治疗清除期：
- 大手术：> 4周；
- 放射治疗：> 4周（对其他区域的姑息性立体定向放射治疗≥2周）；
- 抗癌全身治疗（包括免疫治疗、维甲酸治疗、激素治疗）：≥3周（≥2周或5个半衰期，以较长者为准，小分子靶向药物如5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸类药物，每周一次紫杉醇；亚硝基脲类或丝裂霉素 C ≥ 6 周）；
- 基于抗体的抗癌治疗：≥4周；
- 氯喹/羟氯喹>14天
- 根据美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v.5.0（脱发或其他毒性除外），将先前抗癌治疗的所有急性毒性作用解决为 ≤ 1 级。 具有慢性 2 级毒性的受试者在咨询赞助商医疗监督员或指定人员（例如，2 级化疗引起的神经病变）后，可根据研究者的判断是否符合资格。
具有生殖/生育潜力的男性和女性受试者必须同意在研究期间和研究完成后使用高效避孕方式或避免性交，并且在最后一次研究药物给药后女性至少 7 个月，男性至少 4 个月。 被视为高效避孕方法的方法包括：
与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：
一世。口语二。 阴道内 iii。 经皮
- 与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药：iv。 口服诉注射剂 vi。 植入式
- 宫内节育器 (IUD)
- 宫内激素释放系统 (IUS)
- 双侧输卵管阻塞
- 输精管结扎伴侣
- 完全禁欲定义为在研究期间和研究完成后以及最后一剂研究药物后至少 7 个月内避免异性性交。 定期禁欲（日历、症状热、排卵后方法）不是可接受的避孕方法。
注：非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样同时促卵泡激素 [FSH] > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] 是确定性的）。
- 男性受试者必须同意从筛选开始到整个研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月不冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前，应考虑保存精子。
- 女性受试者必须同意从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月，不捐献或取回卵子供自己使用。
- 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查、治疗后随访和其他研究程序的患者。
排除标准：
符合以下任一条件的患者将被排除在研究之外：
- 无法遵守研究和后续程序。
- 先前使用曲妥珠单抗 deruxtecan (DS-8201a) 或任何其他抗体药物偶联物 (ADC) 进行治疗，该药物偶联物由作为拓扑异构酶 1 抑制剂的 exatecan 衍生物组成。
- 入组前 6 个月内有心肌梗塞病史，有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级），肌钙蛋白水平与入组前 28 天内的心肌梗塞一致。
- 根据筛选三次 12 导联 ECG 的平均值，将 QT 间期 (QTc) 延长校正为 > 470 ms（女性）或 > 450 ms（男性）。
- 需要类固醇的（非感染性）间质性肺病（ILD）病史，目前患有 ILD，或者筛查时无法通过影像学排除疑似 ILD。
- 研究者认为具有临床意义的角膜疾病。
- 脊髓压迫。
- 3 年内的多发原发性恶性肿瘤，除了已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已根治性治疗的原位疾病、已根治性治疗的其他实体瘤或对侧乳腺癌。
- 对药物产品中的原料药或非活性成分有严重超敏反应史。
- 对其他单克隆抗体的严重超敏反应史。
- 需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染。
- 研究者认为，药物滥用或任何其他医疗状况（例如具有临床意义的心脏或心理状况）的患者可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，或活动性乙型或丙型肝炎感染。 如果当地法规或机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 要求，受试者应在入组前接受 HIV 检测。
- 怀孕或哺乳或计划怀孕的女性患者。
- 没有针对转移性疾病的其他全身疗法，包括化学疗法、免疫疗法、靶向疗法（小分子/单克隆抗体）或内分泌疗法
- 研究药物开始后 4 周内进行过大手术（定义为需要全身麻醉）或重大外伤，或尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者，或在研究期间可能需要进行大手术的患者。
- 研究入组前 4 周内接受过放射治疗或 2 周内接受过有限视野姑息性放射治疗，或未从放射治疗相关毒性中恢复至基线或 ≤ 1 级和/或之前已从 ≥ 25% 的骨髓中恢复的患者辐照。
- 同时使用研究药物或其他伴随抗癌疗法。
- 鞘内注射治疗 LMC
- 活动性出血体质，既往有出血体质史，或长期抗凝治疗（以预防为目的，允许使用低分子肝素）。
- 与研究不相容的严重伴随全身性疾病（例如，活动性感染，包括 HIV、活动性肝炎、肝硬化、终末期慢性肾病）（由研究者自行决定）。
- 入组后 6 个月内出现以下任何一种情况：严重/不稳定型心绞痛、NCI-CTCAE v.5.0 32 级的持续性心律失常、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞。
- NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2 级不受控制的电解质紊乱。
- 由并发肺部疾病引起的临床严重肺部损害，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即肺部疾病）。 研究入组后三个月内出现肺栓塞、严重哮喘、严重 COPD、限制性肺病、胸腔积液等），以及任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即 类风湿性关节炎、干燥症、结节病等）或先前的全肺切除术。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：曲妥珠单抗 deruxtecan (DS-8201a)
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After having confirmed eligibility and entered into the clinical trial, patients will be treated with trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) at 5.4 mg/Kg administered as an intravenous (IV) infusion on Day of 21-day cycle (Q3W), initially for at least 90 minutes, then, if there is no infusion-related reaction, for a minimum of 30 minutes. 在激素受体（HR）阳性状态（雌激素受体[ER]和/或孕酮受体[PGR]）的患者中，不允许进行内分泌治疗。 在研究队列5中分配的患者中，不允许给予鞘内治疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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神经肿瘤脑转移（RANO-BM）的每次反应评估16周PFS（队列1）
大体时间：从基线到16周
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这种结果度量使用神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准的响应评估在16周内评估了16周的队列中无进展生存期（PFS）。
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从基线到16周
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RANO-BM的客观响应率（队列2、3和4）
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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基于神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准的响应评估，在任何评估时间点达到完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者比例
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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队列中的总生存率
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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患者的OS率中位数
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据RANO-BM的颅内评估
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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根据recist v1.1的颅外评估
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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该结果度量通过实体瘤（RECIST）V1.1指南的反应评估标准评估大脑外转移性病变的颅外反应。
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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根据recist v1.1的全球评估
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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全球对肿瘤反应的评估将使用实体瘤（RECIST）1.1的响应评估标准进行评估。
这包括基于肿瘤大小的变化和新病变的出现，包括完全反应（CR），部分反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD）和进行性疾病（PD）。
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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根据RANO-BM和RECIST v1.1，未经证实的临床福利率
大体时间：从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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临床福利率（CBR）是衡量从治疗中获得临床有意义益处的患者的比例
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从基线到最后一次肿瘤反应评估，将评估每个参与者，长达16个月。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-30) 及其乳腺癌模块 QLQ-BR23 评估患者报告的结果 (PRO)。
大体时间：长达 18 个月的基线
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患者报告的总体健康状况/生活质量 (GHS/QoL)、功能和症状相对于基线的总体变化；全球生活质量恶化的时间到了；疼痛恶化的时间；是时候进行下一次治疗了。
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长达 18 个月的基线
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评估与该人群的疾病活动状态或治疗反应相关的预测性或预后性生物标志物（血浆和/或组织和/或脑脊液）。
大体时间：长达 18 个月的基线
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基于组织和/或血液和/或 CSF 的生物标志物与患者临床特征（例如，基线特征）和结果（例如，PFS 持续时间）之间的关系。
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长达 18 个月的基线
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通过对来自该人群的成对治疗前和进展后肿瘤和/或血液和/或脑脊液样本的潜在生物标志物进行比较分析，确定对研究治疗产生耐药性的可能机制。
大体时间：长达 18 个月的基线
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基于组织和/或血液和/或 CSF 的生物标志物与患者临床特征（例如，基线特征）和结果（例如，PFS 持续时间）之间的关系。
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长达 18 个月的基线
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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