ABc, BRain Mets 및 Her2[+] 질병의 치료를 위한 DS-8201a (DEBBRAH)

포함 기준:

1. 연구 관련 활동에 참여하기 전에 사전 동의서(ICF)에 서명했습니다.
2. ICF 서명 당시 18세 이상의 남성 또는 여성 환자.
3. 코호트 1~4의 경우 0-1, 코호트 5의 경우 0-2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태.
4. 기대 수명 ≥ 12주.

5. 2018 미국임상종양학회(ASCO)/미국병리학회(CAP) 기준에 따라 다음 유방암(BC) 아형의 가장 최근 분석된 생검에 대한 현지 검사를 기반으로 조직학적으로 확인된 침윤성 유방암:

   • 코호트 1 및 3: HER2 양성 상태
   • 코호트 4: HER2-저 발현 상태
   • 집단 2 및 5: HER2 양성 및 HER2-저 발현 상태 모두

   참고 1: 2018 ASCO-CAP 가이드라인에 따르면 HER2 양성 상태는 HER2 면역조직화학(IHC) 3+, in situ hybridization(ISH) ≥ 2.0 또는 평균 HER2 복제 수 ≥ 6.0 신호로 정의됩니다. IHC 2+ / ISH-음성 또는 IHC 1+(ISH-음성 또는 테스트되지 않음)로 정의되는 HER2-저 발현 상태.

   참고 2: HER2의 중앙 확인은 연구 등록에 필요하지 않습니다. 그러나 조직 블록 또는 슬라이드는 후원자가 지정한 중앙 실험실에서 소급하여 BC 아형을 확인하기 위해 제출해야 합니다.

6. 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)으로 문서화된 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 질환으로 치료 목적으로 절제할 수 없습니다.

7. 적어도 하나의 뇌 병변이 측정 가능해야 했습니다(T1 강조, 가돌리늄 강화 MRI에서 ≥10mm)(연구 코호트 2~4) 또는 양성 뇌척수액(CSF) 세포학을 동반한 연수막 암종증(LMC)(연구 코호트 5).

   • 연구 코호트 1: WBRT 및/또는 SRS 및/또는 수술 후 진행되지 않는 BM의 병력.
   • 연구 코호트 2: 국소 개입(WBRT 및/또는 SRS 및/또는 수술)에 대한 임상적 요구 사항이 없는 무증상 BM의 존재.
   • 연구 코호트 3 및 4: 이전 WBRT 및/또는 SRS 및/또는 수술 후 새로운 및/또는 진행성 BM의 증거.
   • 연구 코호트 5: 양성 CSF 세포학을 갖는 LMC의 증거.

8. 이전 치료:

   • HER2 양성 환자의 경우 고급 시나리오에서 이전에 탁산 및 최소 하나의 HER2 표적 요법으로 치료를 받았습니다.
   • 내분비 수용체 음성인 HER2-저발현 환자의 경우 이전에 적어도 하나의 화학 요법으로 치료를 받았어야 합니다. 내분비 수용체 양성인 경우, 환자는 이전에 전이성 환경에서 적어도 하나의 화학 요법과 하나의 내분비 요법으로 치료를 받았어야 합니다.

9. 환자는 포함 시점, 치료 2주기 및 진행 또는 연구 종료 시 혈액 샘플 수집에 동의해야 합니다.

   참고: 연구 코호트 5에서: 환자는 척수 천자를 수행하는 데 동의하거나 기준선에서 12주 동안 3주마다(치료의 처음 5주기에 해당) 및 6회마다 CSF 평가를 위해 Ommaya 저수지를 배치할 의향이 있어야 합니다. 그 후 몇 주.

10. 탐색적 연구를 수행하기 위해 포함 시점과 질병 진행 후에 전이성 병변 또는 유방 원발성 종양에서 종양 생검(가능한 경우)을 제공할 의지와 능력.

    참고: 가능한 경우, 환자는 생검이 가능한 전이(국소 재발[피부, 흉벽, 유방 또는 림프절] 또는 원격 재발[뼈, 간, 폐 또는 복부] 부위)의 기준선에서 조직 샘플을 제공해야 합니다. 유방 원발성 종양의 대안으로서, 이는 이전 요법으로의 진행과 연구에의 포함 사이에 얻어질 것입니다. 조직 샘플을 얻을 수 없는 환자(예: 측정 불가능한 질병, 접근하기 어려운 종양 또는 피험자 안전 문제)는 후원자의 동의가 있는 경우에만 보관된 전이성 종양 표본을 제출할 수 있습니다. 가능하다면, 질병 진행으로 인해 치료를 중단한 환자를 위해 치료 방문 종료 시 추가 조직 샘플을 수집해야 합니다.

11. 환자는 등록 전 28일 이내에 심초음파(ECHO) 또는 다중문 획득(MUGA) 스캔에서 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%여야 합니다.

12. 주기 1의 1일차에 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내의 적절한 혈액학적 및 장기 기능, 다음에 의해 정의됨:

    • 혈액학적: 백혈구(WBC) 수 3 3.0 x 109/L, 절대 호중구 수(ANC) 3 1.5 x 109/L, 혈소판 수 3 100.0 x109/L 및 헤모글로빈 3 9.0g/dL. (혈소판, 적혈구 수혈 및 G-CSF 투여는 스크리닝 평가 1주 이내에 허용되지 않습니다).

    간: 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배(× ULN)(문서화된 길버트병 및/또는 간 전이의 경우 < 3 x ULN); 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤ 3 × ULN(간 전이의 경우 ≤ 5 × ULN); 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 2 × ULN(간 및/또는 골 전이의 경우 ≤ 5 × ULN ≤ 5 × ULN), 혈청 알부민 3 2.5g/dL

    • 신장: 혈청 크레아티닌 £ 1.5 × ULN 또는 Cockcroft-Gault 방정식(*Cockcroft-Gault 방정식: ([{140 - 연령} × {실제 체중(kg)}] 나누기 [ {72 × 혈청 크레아티닌(mg/dL)} 곱하기 여성의 경우 0.85])) 응고: 국제 표준화 비율(INR)/프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN(항응고 요법을 받는 환자 제외) 요법).

    참고: 헤파린 치료를 받는 환자는 ULN의 1.5~2.5배(또는 헤파린 치료를 시작하기 전의 환자 값) 사이의 aPTT)를 가져야 합니다. 쿠마린 유도체를 투여받는 환자는 1~4일 간격으로 두 번의 연속 측정에서 평가된 INR이 2.0~3.0이어야 합니다. 환자는 안정적인 항응고 요법을 받아야 합니다.

13. 다음과 같이 등록 전에 적절한 치료 휴약 기간을 갖습니다.

    1. 대수술: > 4주;
    2. 방사선 요법: > 4주(다른 부위에 대한 완화 정위적 방사선 요법 ≥ 2주);
    3. 항암 전신 치료(면역 요법, 레티노이드 요법, 호르몬 요법 포함): ≥ 3주(≥ 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간, 파클리탁셀, 니트로수레아 또는 미토마이신 C의 경우 ≥ 6주;
    4. 항체 기반 항암 요법:≥ 4주;
    5. 클로로퀸/하이드록시클로로퀸>14일
14. NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.5.0(탈모증 또는 기타 독성 제외)에 의해 결정된 이전 항암 요법의 모든 급성 독성 효과가 1등급 이하로 해결되었습니다. 만성 등급 2 독성이 있는 피험자는 후원자 의료 모니터 또는 피지명인(예: 등급 2 화학요법 유도 신경병증)과 상담한 후 조사자의 재량에 따라 적합할 수 있습니다.

15. 가임/가임 가능성이 있는 남성 및 여성 피험자는 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 7개월(여성의 경우 7개월, 남성의 경우 4개월) 동안 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하거나 연구 도중 및 연구 완료 시 성교를 피하는 데 동의해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법으로 간주되는 방법은 다음과 같습니다.

    • 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법:

      나. 구강 ii. 질내 iii. 경피

    • 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임: iv. 경구 v. 주사용 vi. 이식 가능
    • 자궁 내 장치(IUD)
    • 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)
    • 양측 난관 폐색
    • 정관 수술 파트너
    • 완전한 성적 금욕은 연구 도중 및 연구 완료 시 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의됩니다. 주기적인 금욕(달력, 증상체온, 배란 후 방법)은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

    참고: 문서화된 난관 결찰 또는 자궁절제술을 받은 폐경 전 여성으로 정의된 비가임 가능성; 또는 12개월의 자발적인 무월경으로 정의되는 폐경 후(의심스러운 경우 동시 난포 자극 호르몬[FSH] > 40 mIU/mL 및 에스트라디올 < 40 pg/mL[< 147 pmol/L]이 있는 혈액 샘플이 확진임).

16. 남성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 7개월 동안 정자를 동결하거나 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 이 연구에 등록하기 전에 정자 보존을 고려해야 합니다.
17. 여성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 치료 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 7개월 동안 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
18. 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트, 치료 후 후속 조치 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있는 환자.

제외 기준:

환자가 다음 기준 중 하나라도 충족하는 경우 연구에서 제외됩니다.

1. 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음.
2. trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) 또는 토포이소머라제 1 억제제인 ​​엑사테칸 유도체로 구성된 기타 항체 약물 결합체(ADC)를 사용한 이전 치료.
3. 등록 전 6개월 이내의 심근경색 병력, 증후성 울혈성 심부전(New York Heart Association Class II ~ IV), 등록 전 28일 이내의 심근경색과 일치하는 트로포닌 수치.
4. QT 간격(QTc) 연장이 3중 선별 12-리드 ECG 선별의 평균을 기준으로 > 470ms(여성) 또는 > 450ms(남성)로 수정되었습니다.
5. 스테로이드가 필요하거나, 현재 ILD가 있거나, 의심되는 ILD가 스크리닝 시 영상으로 배제될 수 없는 (비감염성) 간질성 폐질환(ILD)의 병력.
6. 조사자의 의견에 따라 임상적으로 유의한 각막 질환.
7. 척수 압박.
8. 적절하게 절제된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 원위치 질환, 근치적으로 치료된 기타 고형 종양 또는 반대쪽 유방암을 제외한 3년 이내의 다발성 원발성 악성 종양.
9. 약물 제품의 약물 물질 또는 비활성 성분에 대한 심각한 과민 반응의 병력.
10. 다른 단클론 항체에 대한 심각한 과민 반응의 병력.
11. IV 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제가 필요한 제어되지 않는 감염.
12. 물질 남용 또는 임상적으로 중요한 심장 또는 심리적 상태와 같은 기타 의학적 상태가 있는 환자로, 연구자의 의견으로는 대상자의 임상 연구 참여 또는 임상 연구 결과 평가를 방해할 수 있습니다.
13. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 활동성 B형 또는 C형 간염 감염. 지역 규정 또는 기관 검토 위원회(IRB)/윤리 위원회(EC)에서 요구하는 경우 피험자는 등록 전에 HIV 검사를 받아야 합니다.
14. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성 환자.
15. 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법(소분자/단클론 항체) 또는 내분비 요법을 포함한 전이성 질환에 대한 다른 전신 요법 없음
16. 연구 약물 시작 4주 이내에 대수술(전신 마취가 필요한 것으로 정의됨) 또는 심각한 외상 손상, 또는 대수술의 부작용에서 회복되지 않은 환자 또는 연구 동안 대수술이 필요할 수 있는 환자.
17. 4주 이내의 방사선 요법 또는 연구 등록 전 2주 이내의 제한 영역 완화 방사선 요법, 또는 기준선 또는 등급 ≤ 1로 방사선 요법 관련 독성에서 회복되지 않은 환자 및/또는 이전에 골수의 ≥ 25%가 치료를 받은 환자 조사.
18. 동시 조사 약물 또는 기타 수반되는 항암 요법의 사용.
19. LMC에 대한 척수강내 요법의 사용
20. 활동성 출혈 체질, 출혈 체질의 과거력 또는 만성 항응고제 치료(저분자량 헤파린은 예방 목적으로 사용하는 즉시 사용 가능).
21. 연구와 양립할 수 없는 심각한 수반되는 전신 장애(예: HIV를 포함한 활동성 감염, 활동성 간염, 간경화, 말기 만성 신장 질환)(시험자의 재량에 따라).
22. 등록 6개월 이내에 다음 중 임의의 것: 중증/불안정 협심증, NCI-CTCAE v.5.0 등급 32의 진행 중인 심장 부정맥, 관상/말초 동맥 우회술, 일과성 허혈 발작을 포함한 뇌혈관 사고 또는 증후성 폐색전증.
23. NCI-CTCAE v.5.0 등급 ≥ 2의 조절되지 않는 전해질 장애.
24. 근본적인 폐 장애(즉, 연구 등록 3개월 이내의 폐 색전증, 중증 천식, 중증 COPD, 제한적 폐 질환, 흉막 삼출액 등), 잠재적 폐 침범이 있는 모든 자가 면역, 결합 조직 또는 염증성 장애(즉, 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 유육종증 등) 또는 이전 폐절제술.