DS-8201a til behandling af aBc, Brain Mets og Her2[+] sygdom (DEBBRAH)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 for kohorte 1 til 4 og 0-2 for kohorte 5.
4. Forventet levetid ≥ 12 uger.

5. Histologisk bekræftet invasiv brystkræft baseret på lokal test på den seneste analyserede biopsi af følgende brystkræft (BC) subtyper i henhold til 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier:

   • Kohorte 1 og 3: HER2 positiv status
   • Kohorte 4: HER2-lav udtrykkende status
   • Kohorte 2 og 5: både HER2-positiv og HER2-lav-udtrykkende status

   Note 1: I henhold til 2018 ASCO-CAP-retningslinjerne er HER2-positiv status defineret som HER2 immunhistokemi (IHC) 3+, in situ hybridisering (ISH) ≥ 2,0 eller gennemsnitligt HER2 kopiantal ≥ 6,0 signaler. HER2-lav-udtrykkende status defineret som IHC 2+ / ISH-negativ eller IHC 1+ (ISH-negativ eller utestet).

   Note 2: Central bekræftelse af HER2 er ikke påkrævet for adgang til studiet. Dog skal vævsblokke eller objektglas indsendes for at bekræfte BC-subtype af et sponsorudpeget centrallaboratorium retrospektivt.

6. Ikke-operable lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.

7. Mindst én hjernelæsion skulle være målbar (≥10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket MRI) (studiekohorte 2 til 4) eller leptomeningeal carcinomatosis (LMC) med positiv cerebrospinalvæske (CSF) cytologi (undersøgelseskohorte 5).

   • Studiekohorte 1: Anamnese med BM, der ikke er i fremskridt efter WBRT og/eller SRS og eller operation.
   • Studiekohorte 2: Tilstedeværelse af asymptomatisk BM uden klinisk krav om lokal intervention (WBRT og/eller SRS og/eller kirurgi).
   • Studiekohorte 3 og 4: Evidens for ny og/eller progressiv BM efter tidligere WBRT og/eller SRS og/eller operation.
   • Studiekohorte 5: Evidens for LMC med positiv CSF-cytologi.

8. Tidligere behandlinger:

   • For HER2-positive patienter er tidligere blevet behandlet med en taxan og mindst én HER2-målrettet behandling i det fremskredne scenarie.
   • For HER2-lav-udtrykkende patienter, som også er endokrine receptor-negative, skal de tidligere have været behandlet med mindst én kemoterapibehandling. Hvis den endokrine receptor er positiv, skal patienterne tidligere have været behandlet med mindst én kemoterapi og én endokrin behandling i metastaserende omgivelser.

9. Patienter skal acceptere at tage blodprøver på tidspunktet for inklusion, ved behandlingscyklus 2 og ved progression eller undersøgelsesafslutning.

   Bemærk: I studiekohorte 5: Patienterne skal acceptere at udføre spinaltappinger eller skal være villige til at få placeret et Ommaya-reservoir til CSF-vurdering ved baseline, hver tredje uge i 12 uger (svarende til de første 5 behandlingscyklusser) og hver sjette behandling. uger derefter.

10. Vilje og evne til at give tumorbiopsi (hvis det er muligt) fra metastatiske læsioner eller primær brysttumor både på tidspunktet for inklusion og efter sygdomsprogression for at udføre eksplorative undersøgelser.

    Bemærk: Hvis det er muligt, skal patienterne give en vævsprøve ved baseline fra metastaser, der er modtagelige for biopsi (på steder med lokoregionalt tilbagefald [hud, brystvæg, bryst eller lymfeknuder], eller fjernt tilbagefald [knogle, lever, lunge eller abdomen]) eller som alternativ fra primær brysttumor, som vil blive opnået mellem progression til det tidligere regime og inklusion i undersøgelsen. Patienter, for hvem der ikke kan opnås vævsprøve (f.eks. ikke-målbar sygdom, utilgængelig tumor eller betænkeligheder ved emnesikkerhed), må kun indsende en arkiveret metastatisk tumorprøve efter aftale fra sponsoren. Hvis det er muligt, bør der udtages en ekstra vævsprøve ved afslutningen af ​​behandlingsbesøg for patienter, der afbryder behandlingen på grund af sygdomsprogression.

11. Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før indskrivning.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

    • Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) 3 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) 3 1,5 x 109/L, trombocyttal 3 100,0 x109/L og hæmoglobin 3 9,0 g/dL. (Blodplader, røde blodlegemer samt administration af G-CSF er ikke tilladt inden for 1 uge efter screeningsvurderinger).

    Lever: Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (< 3 x ULN i tilfælde af dokumenteret Gilberts sygdom og/eller levermetastaser); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser ≤ 5 × ULN), serumalbumin 3 2,5 g/dL

    • Nyre: Serumkreatinin £ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min baseret på Cockcroft-Gault-ligning (*Cockcroft-Gault-ligning: ([{140 - alder i år} × {AKTUEL VÆGT i kg}] divideret med [ {72 × serumkreatinin i mg/dL} ganget med 0,85 hvis kvinde])) Koagulation: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombin Time (PT) og aktiveret Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (undtagen for patienter, der modtager antikoagulering) terapi).

    Bemærk: Patienter, der modtager heparinbehandling, skal have en aPTT) mellem 1,5 og 2,5 × ULN (eller patientværdi, før heparinbehandling påbegyndes). Patienter, der får coumarinderivater, bør have en INR mellem 2,0 og 3,0 vurderet i to på hinanden følgende målinger med en til fire dages mellemrum. Patienterne skal have et stabilt antikoagulerende regime.

13. Har tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før tilmelding, som angivet:

    1. Større operation: > 4 uger;
    2. Strålebehandling: > 4 uger (palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre områder ≥ 2 uger);
    3. Systemisk behandling mod kræft (inklusive immunterapi, retinoidbehandling, hormonbehandling): ≥ 3 uger (≥ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, for små molekyler målrettede midler såsom 5-fluorouracil-baserede midler, folinatmidler, ugentlig paclitaxel ≥ 6 uger for nitrourea eller mitomycin C);
    4. Antistofbaseret anti-kræftbehandling:≥ 4 uger;
    5. Chloroquine/Hydroxychloroquine>14 dage
14. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi til grad ≤1 som bestemt af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (undtagen for alopeci eller andre toksiciteter). Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn efter konsultation med sponsorens medicinske monitor eller udpeget (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).

15. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktions-/fertilitet skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under og efter afslutning af undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Metoder, der anses for at være yderst effektive præventionsmetoder, omfatter:

    • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

      jeg. Oral ii. Intravaginal iii. Transdermal

    • Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: iv. Oral v. Injicerbar vi. Implanterbar
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    • Bilateral tubal okklusion
    • Vasektomiseret partner
    • Fuldstændig seksuel afholdenhed defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje under og efter afslutning af undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder) er ikke en acceptabel præventionsmetode.

    Bemærk: Ikke-fertil potentiale defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende).

16. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere, at de ikke fryser eller donerer sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
17. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere eller hente æg til eget brug fra tidspunktet for screeningen og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
18. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser, opfølgning efter behandling og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder NOGET af følgende kriterier:

1. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
2. Tidligere behandling med trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) eller ethvert andet antistoflægemiddelkonjugat (ADC), som består af et exatecanderivat, der er en topoisomerase 1-hæmmer.
3. Sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV), troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt inden for 28 dage før indskrivning.
4. Korrigeret forlængelse af QT-interval (QTc) til > 470 ms (hun) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screening tredobbelt 12-aflednings-EKG.
5. Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider, har aktuel ILD, eller hvor mistanke om ILD ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
6. Klinisk signifikant hornhindesygdom efter efterforskerens mening.
7. Rygmarvskompression.
8. Multiple primære maligniteter inden for 3 år, undtagen tilstrækkeligt resekeret non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet eller kontralateral brystkræft.
9. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet.
10. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
11. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
12. Patienter med stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i det kliniske studie eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C infektion. Forsøgspersoner bør testes for hiv før tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionelle revisionsudvalg (IRB)/etisk komité (EC).
14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer eller planlægger at blive gravide.
15. Ingen anden systemisk terapi for metastatisk sygdom, inklusive kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi (små molekyler/monoklonale antistoffer) eller endokrin terapi
16. Større kirurgi (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af forsøgslægemidlet, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation, eller patienter, der kan have behov for større kirurgi under undersøgelsen.
17. Strålebehandling inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for 2 uger før tilmelding til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % af knoglemarven tidligere har været bestrålet.
18. Brug af samtidige undersøgelsesmidler eller andre samtidige kræftbehandlinger.
19. Brug af intratekal terapi til LMC
20. Aktiv blødningsdiatese, tidligere blødende diatese eller kronisk antikoagulationsbehandling (brug af lavmolekylært heparin er tilladt, så snart det bruges som profylakse).
21. Alvorlig samtidig systemisk lidelse (f.eks. aktiv infektion inklusive HIV, aktiv hepatitis, levercirrhose, kronisk nyresygdom i slutstadiet) uforenelig med undersøgelsen (efter investigators skøn).
22. Enhver af følgende inden for 6 måneder efter tilmelding: svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI-CTCAE v.5.0 grad 32, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
23. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser af NCI-CTCAE v.5.0 grad ≥ 2.
24. Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi.