DS-8201a aBc, BRain Mets és Her2[+] betegség kezelésére (DEBBRAH)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt informált beleegyező nyilatkozat (ICF) a tanulmányokkal kapcsolatos tevékenységekben való részvétel előtt.
2. Férfi vagy nőbetegek ≥ 18 évesek az ICF aláírásakor.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 az 1–4. kohorsz és 0–2 az 5. kohorsz esetében.
4. Várható élettartam ≥ 12 hét.

5. Szövettanilag megerősített invazív emlőrák a következő emlőrák (BC) altípusok legfrissebb elemzett biopsziáján végzett helyi vizsgálatok alapján, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) kritériumai szerint:

   • 1. és 3. kohorsz: HER2 pozitív állapot
   • 4. kohorsz: HER2-alacsony expressziós állapot
   • 2. és 5. kohorsz: mind a HER2 pozitív, mind a HER2-alacsony expressziós állapot

   1. megjegyzés: A 2018-as ASCO-CAP irányelvek szerint a HER2-pozitív státusz HER2 immunhisztokémia (IHC) 3+, in situ hibridizáció (ISH) ≥ 2,0 vagy átlagos HER2 kópiaszám ≥ 6,0 jelként definiálható. HER2-alacsony expressziós státusz IHC 2+ / ISH-negatív vagy IHC 1+ (ISH-negatív vagy nem tesztelt).

   2. megjegyzés: A HER2 központi megerősítése nem szükséges a vizsgálatba való belépéshez. Mindazonáltal a szövetblokkokat vagy tárgylemezeket visszamenőlegesen be kell nyújtani a BC-altípus megerősítésére a szponzor által kijelölt központi laboratóriumnak.

6. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség, amelyet számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) dokumentálnak, és amely nem alkalmas gyógyító célú reszekcióra.

7. Legalább egy agyi léziónak mérhetőnek kell lennie (≥10 mm T1-súlyozott, gadolínium-fokozott MRI-n) (2-4. vizsgálati kohorsz) vagy leptomeningeális karcinomatózis (LMC) pozitív cerebrospinális folyadék (CSF) citológiával (5. vizsgálati kohorsz).

   • 1. vizsgálati kohorsz: A WBRT és/vagy SRS és/vagy műtét után nem előrehaladó BM anamnézisében.
   • 2. vizsgálati csoport: Tünetmentes BM jelenléte helyi beavatkozás (WBRT és/vagy SRS és/vagy műtét) klinikai igénye nélkül.
   • 3. és 4. vizsgálati kohorsz: Új és/vagy progresszív BM bizonyítéka korábbi WBRT és/vagy SRS és/vagy műtét után.
   • 5. vizsgálati csoport: LMC bizonyítékai pozitív CSF citológiával.

8. Korábbi kezelések:

   • A HER2-pozitív betegeket korábban taxánnal és legalább egy HER2-célzott terápiával kezelték a fejlett forgatókönyv szerint.
   • Az alacsony HER2-expressziójú betegek esetében, akik szintén endokrin receptor negatívak, előzetesen legalább egy kemoterápiás kezelést kell kapniuk. Ha az endokrin receptor pozitív, a betegeket korábban legalább egy kemoterápiával és egy endokrin kezeléssel kezelték metasztatikus környezetben.

9. A betegeknek bele kell állniuk a vérminták vételébe a felvételkor, a kezelés 2. ciklusában, valamint a progresszió vagy a vizsgálat befejezésekor.

   Megjegyzés: Az 5. vizsgálati kohorszban: A betegeknek bele kell egyezniük a gerinckoppintások elvégzéséhez, vagy hajlandónak kell lenniük arra, hogy egy Ommaya tartályt helyezzenek el a cerebrospinalis folyadék kiértékeléséhez, a kiinduláskor, háromhetente 12 héten keresztül (az első 5 kezelési ciklusnak megfelelően) és minden hatodik alkalommal. héttel azután.

10. Hajlandóság és képesség daganatbiopszia készítésére (ha lehetséges) metasztatikus elváltozásokból vagy emlő primer tumorból mind a felvétel időpontjában, mind a betegség progressziója után feltáró vizsgálatok elvégzése érdekében.

    Megjegyzés: Ha lehetséges, a betegeknek a kiinduláskor szövetmintát kell adniuk a biopsziára alkalmas metasztázisokból (a lokoregionális kiújulás helyén [bőr, mellkasfal, mell vagy nyirokcsomók] vagy távoli kiújulás [csont, máj, tüdő vagy has]) vagy a primer emlődaganat alternatívájaként, amelyet az előző kezelési rendre való progresszió és a vizsgálatba való bevonás között érnek el. Azok a betegek, akiknél nem lehet szövetmintát venni (pl. nem mérhető betegség, hozzáférhetetlen daganat vagy az alany biztonsági aggályai), csak a Szponzor beleegyezésével nyújthatnak be archivált metasztatikus tumormintát. Ha lehetséges, további szövetmintát kell venni a kezelési vizit végén azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziója miatt abbahagyják a kezelést.

11. A betegek bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) ≥ 50%-nak kell lennie echocardiogram (ECHO) vagy többcélú felvétel (MUGA) vizsgálattal a felvétel előtt 28 napon belül.

12. Megfelelő hematológiai és szervi funkció az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül az 1. ciklus 1. napján, a következők szerint:

    • Hematológiai: fehérvérsejtszám (WBC) 3 3,0 x 109/L, abszolút neutrofilszám (ANC) 3 1,5 x 109/L, vérlemezkeszám 3 100,0 x109/l, a hemoglobin 3 pedig 9,0 g/dl. (Thrombocyta-, vörösvérsejt-transzfúzió, valamint G-CSF beadása nem megengedett a szűréstől számított 1 héten belül).

    Máj: Bilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (× ULN) (< 3 x ULN dokumentált Gilbert-kór és/vagy májmetasztázisok esetén); aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3 × ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN); alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN), szérum albumin 3 2,5 g/dl

    • Vese: szérum kreatinin £ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (*Cockcroft-Gault egyenlet: ([{140 - életkor években} × {AKTUÁLIS SÚLY kg-ban) osztva [ {72 × szérum kreatinin mg/dL-ben} szorozva 0,85-tel, ha nő])) Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR)/protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (kivéve az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket terápia).

    Megjegyzés: A heparinkezelésben részesülő betegek aPTT-jének 1,5 és 2,5 × ULN (vagy a heparinkezelés megkezdése előtti betegérték) között kell lennie. A kumarin-származékokat kapó betegek INR-értékét 2,0 és 3,0 között kell értékelni két egymást követő mérés során, 1-4 nap különbséggel. A betegeknek stabil antikoaguláns kezelést kell alkalmazniuk.

13. Megfelelő kezelési kiürülési időszaka van a beiratkozás előtt, a jelzetteknek megfelelően:

    1. Nagy műtét: > 4 hét;
    2. Sugárterápia: > 4 hét (palliatív sztereotaxiás sugárterápia más területeken ≥ 2 hét);
    3. Rákellenes szisztémás kezelés (beleértve az immunterápiát, retinoid terápiát, hormonterápiát): ≥ 3 hét (≥ 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb, kis molekulájú célzott szerek, például 5-fluorouracil alapú szerek, folinát szerek, hetente) paklitaxel; ≥ 6 hét nitrozureák vagy mitomicin C esetében);
    4. Antitest alapú rákellenes terápia: ≥ 4 hét;
    5. Klorokin/Hidroxiklorokin > 14 nap
14. A korábbi rákellenes terápia összes akut toxikus hatásának feloldása ≤1-es fokozatra, a National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 szerint (kivéve az alopecia és egyéb toxicitások). A krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő alanyok a vizsgáló belátása szerint jogosultak lehetnek a szponzor orvosi megfigyelővel vagy a megbízottal történt konzultációt követően (pl. 2. fokozatú kemoterápia által kiváltott neuropátia).

15. A reproduktív/termékenyképes korú férfi és női alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak, vagy kerülniük kell a közösülést a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után, valamint nők esetében legalább 7 hónapig, férfiak esetében pedig 4 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek tekinthető módszerek a következők:

    • Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben:

      én. Orális ii. Intravaginális iii. Transzdermális

    • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban: iv. Orális v. Injekciós vi. Beültethető
    • Méhen belüli eszköz (IUD)
    • Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    • Kétoldali petevezeték elzáródás
    • Vasectomizált partner
    • A teljes szexuális absztinencia a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 7 hónapig. Az időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek) nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    Megjegyzés: Nem fogamzóképes potenciál a menopauza előtti nők, akiknél dokumentált petevezeték-lekötés vagy méheltávolítás történt; vagy posztmenopauzális 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva (kérdéses esetekben az egyidejű follikulusstimuláló hormon [FSH] > 40 mIU/mL és ösztradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] vérminta megerősítő).

16. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy nem fagyasztanak le vagy nem adományoznak spermát a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 7 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt.
17. A női alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után legalább 7 hónapig nem adományoznak, vagy saját használatra nem gyűjtenek ki petesejteket.
18. Olyan betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat, kezelés utáni nyomon követést és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelelnek:

1. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat.
2. Korábbi kezelés trastuzumab deruxtecannal (DS-8201a) vagy bármely más antitest-gyógyszer-konjugátummal (ADC), amely exatekán származékból áll, amely topoizomeráz 1 gátló.
3. Szívinfarktus a kórelőzményben a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II–IV. osztály), a troponinszintek megfelelnek a szívizominfarktusnak a beiratkozást megelőző 28 napon belül.
4. A QT-intervallum (QTc) korrigált meghosszabbítása > 470 ms-ra (nők) vagy >450 ms-ra (férfiak) a háromszori 12 elvezetéses EKG szűrés átlaga alapján.
5. Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) intersticiális tüdőbetegség (ILD), amely szteroidokat igényelt, jelenleg ILD-je van, vagy ha az ILD gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással.
6. A vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős szaruhártya-betegség.
7. Gerincvelő kompresszió.
8. Több elsődleges rosszindulatú daganat 3 éven belül, kivéve a megfelelően reszekált, nem melanómás bőrrákot, a gyógyítóan kezelt in situ betegséget, az egyéb, gyógyítólag kezelt szolid daganatokat vagy az ellenoldali emlőrákot.
9. Súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményben a gyógyszer hatóanyagaival vagy a gyógyszerkészítmény inaktív összetevőivel szemben.
10. Más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményében.
11. Kontrollálatlan fertőzés, amely IV antibiotikumokat, vírusellenes szereket vagy gombaellenes szereket igényel.
12. Olyan betegek, akiknek kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más olyan egészségügyi állapota van, mint például klinikailag jelentős szív- vagy pszichológiai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
13. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés. Az alanyokat a beiratkozás előtt HIV-tesztnek kell alávetni, ha a helyi szabályozás vagy az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB)/etikai bizottság (EC) előírja.
14. Női betegek, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek.
15. Nincs más szisztémás terápia az áttétes betegségekre, beleértve a kemoterápiát, az immunterápiát, a célzott terápiát (kis molekulák/monoklonális antitestek) vagy az endokrin terápiát
16. Nagy műtét (amely általános érzéstelenítést igényel) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak meg egyetlen jelentős műtét mellékhatásaiból, vagy olyan betegek, akiknél a vizsgálat során jelentős műtétre lehet szükség.
17. Sugárterápia 4 héten belül vagy korlátozott területű palliatív sugárterápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 héten belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a sugárterápiával összefüggő toxicitásból a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-es fokozatra és/vagy akiknél korábban a csontvelő ≥ 25%-a volt besugárzott.
18. Egyidejű vizsgálati szerek vagy más egyidejű rákellenes terápia alkalmazása.
19. Intratekális terápia alkalmazása LMC-re
20. Aktív vérzéses diatézis, korábbi vérzéses diatézis vagy krónikus véralvadásgátló kezelés (kis molekulatömegű heparin alkalmazása profilaxisként történő alkalmazás után azonnal megengedett).
21. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenesség (pl. aktív fertőzés, beleértve a HIV-t, aktív hepatitis, májcirrhosis, végstádiumú krónikus vesebetegség), amely összeegyeztethetetlen a vizsgálattal (a vizsgáló döntése alapján).
22. Az alábbiak bármelyike ​​a felvételt követő 6 hónapon belül: súlyos/instabil angina, folyamatban lévő NCI-CTCAE v.5.0 32-es fokozatú szívritmuszavarok, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, cerebrovascularis baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot, vagy tüneti tüdőembólia.
23. NCI-CTCAE v.5.0 kontrollálatlan elektrolitzavarok ≥ 2.
24. Klinikailag súlyos tüdőkárosodás, amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos COPD, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.), valamint bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség, amely potenciálisan tüdőérintettséggel jár (pl. Rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, sarcoidosis stb.), vagy korábbi pneumonectomia.