DS-8201a para tratamento de aBc, Brain Mets e doença Her2[+] (DEBBRAH)

Critério de inclusão:

1. Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 para as Coortes 1 a 4 e 0-2 para a Coorte 5.
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

5. Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente com base em testes locais na biópsia analisada mais recente dos seguintes subtipos de câncer de mama (CB) de acordo com os critérios de 2018 da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP):

   • Coorte 1 e 3: status HER2 positivo
   • Coorte 4: status de expressão baixa de HER2
   • Coorte 2 e 5: status de expressão HER2 positivo e HER2-baixo

   Nota 1: De acordo com as diretrizes ASCO-CAP de 2018, o status HER2-positivo é definido como imuno-histoquímica HER2 (IHC) 3+, hibridização in situ (ISH) ≥ 2,0 ou número médio de cópias HER2 ≥ 6,0 sinais. Status de expressão baixa de HER2 definido como IHC 2+ / ISH-negativo ou IHC 1+ (ISH-negativo ou não testado).

   Nota 2: A confirmação central de HER2 não é necessária para a entrada no estudo. No entanto, blocos de tecido, ou lâminas, devem ser enviados para confirmar o subtipo BC por um laboratório central designado pelo Patrocinador retrospectivamente.

6. Doença localmente avançada irressecável ou metastática documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é passível de ressecção com intenção curativa.

7. Pelo menos uma lesão cerebral precisava ser mensurável (≥10 mm na ressonância magnética ponderada em T1 com gadolínio) (coortes de estudo 2 a 4) ou carcinomatose leptomeníngea (LMC) com citologia positiva do líquido cefalorraquidiano (LCR) (coorte de estudo 5).

   • Coorte de estudo 1: História de MO que não progride após WBRT e/ou SRS e/ou cirurgia.
   • Coorte de estudo 2: Presença de MO assintomática sem necessidade clínica de intervenção local (WBRT e/ou SRS e/ou cirurgia).
   • Coortes de estudo 3 e 4: Evidência de MB nova e/ou progressiva após WBRT e/ou SRS e/ou cirurgia anteriores.
   • Coorte de estudo 5: Evidência de LMC com citologia positiva do LCR.

8. Tratamentos anteriores:

   • Para HER2-positivo, os pacientes foram previamente tratados com um taxano e pelo menos uma terapia direcionada a HER2 no cenário avançado.
   • Para pacientes com baixa expressão de HER2 que também são receptores endócrinos negativos, devem ter sido previamente tratados com pelo menos um regime de quimioterapia. Se o receptor endócrino for positivo, os pacientes devem ter sido previamente tratados com pelo menos uma quimioterapia e um regime endócrino no cenário metastático.

9. Os pacientes devem concordar com a coleta de amostras de sangue no momento da inclusão, no ciclo 2 do tratamento e na progressão ou término do estudo.

   Nota: Na coorte 5 do estudo: os pacientes devem concordar em realizar punções lombares ou devem estar dispostos a colocar um reservatório Ommaya para avaliação do LCR, no início do estudo, a cada três semanas por 12 semanas (correspondente aos primeiros 5 ciclos de tratamento) e a cada seis semanas depois.

10. Vontade e capacidade de fornecer biópsia tumoral (se possível) de lesões metastáticas ou tumor primário de mama no momento da inclusão e após a progressão da doença, a fim de realizar estudos exploratórios.

    Nota: Se possível, os pacientes devem fornecer uma amostra de tecido no início das metástases passíveis de biópsia (em locais de recorrência locorregional [pele, parede torácica, mama ou linfonodos] ou recorrência distante [osso, fígado, pulmão ou abdômen]) ou como alternativa ao tumor primário de mama, que será obtido entre a progressão para o regime anterior e a inclusão no estudo. Os pacientes para os quais a amostra de tecido não pode ser obtida (por exemplo, doença não mensurável, tumor inacessível ou preocupação com a segurança do sujeito) podem enviar uma amostra de tumor metastático arquivado somente mediante o consentimento do Patrocinador. Se possível, uma amostra de tecido adicional deve ser coletada no final da visita de tratamento para pacientes que descontinuam o tratamento devido à progressão da doença.

11. Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição.

12. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1, definido pelo seguinte:

    • Hematológico: contagem de glóbulos brancos (WBC) 3 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 3 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas 3 100,0 x109/L, e hemoglobina 3 9,0 g/dL. (A transfusão de plaquetas, glóbulos vermelhos, bem como a administração de G-CSF não são permitidas dentro de 1 semana das avaliações de triagem).

    Hepático: Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (< 3 x LSN no caso de doença de Gilbert documentada e/ou metástases hepáticas); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas ≤ 5 × LSN), albumina sérica 3 2,5 g/dL

    • Renal: Creatinina sérica £ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min com base na equação de Cockcroft-Gault (*equação de Cockcroft-Gault: ([{140 - idade em anos} × {PESO REAL em kg}] dividido por [ {72 × creatinina sérica em mg/dL} multiplicado por 0,85 se mulher])) Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR)/Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes recebendo anticoagulação terapia).

    Nota: Os pacientes que recebem tratamento com heparina devem ter um aPTT) entre 1,5 e 2,5 × ULN (ou valor do paciente antes de iniciar o tratamento com heparina). Os pacientes que recebem derivados cumarínicos devem ter um INR entre 2,0 e 3,0 avaliado em duas medições consecutivas com um a quatro dias de intervalo. Os pacientes devem estar em regime anticoagulante estável.

13. Tem período adequado de washout do tratamento antes da inscrição, conforme indicado:

    1. Cirurgia de grande porte: > 4 semanas;
    2. Radioterapia: > 4 semanas (radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas ≥ 2 semanas);
    3. Tratamento sistêmico anticancerígeno (incluindo imunoterapia, terapia com retinoides, terapia hormonal): ≥ 3 semanas (≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, para agentes direcionados a moléculas pequenas, como agentes à base de 5-fluorouracil, agentes folinato, paclitaxel; ≥ 6 semanas para nitrosureias ou mitomicina C);
    4. Terapia anticancerígena baseada em anticorpos: ≥ 4 semanas;
    5. Cloroquina/Hidroxicloroquina>14 dias
14. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para grau ≤1, conforme determinado pelo National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades). Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Investigador após consulta com o Monitor Médico do Patrocinador ou pessoa designada (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).

15. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo/reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos considerados como métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

      eu. oral ii. Intravaginal iii. Transdérmico

    • Contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação: iv. Oral v. Injetável vi. Implantável
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
    • Oclusão tubária bilateral
    • parceiro vasectomizado
    • Abstinência sexual completa definida como abstenção de relações heterossexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) não é um método de contracepção aceitável.

    Nota: Potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é confirmatória).

16. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo, e pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
17. As participantes do sexo feminino devem concordar em não doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo.
18. Pacientes que desejam e podem cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, acompanhamento pós-tratamento e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

1. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
2. Tratamento prévio com trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) ou qualquer outro conjugado anticorpo-droga (ADC) que consiste em um derivado de exatecan que é um inibidor da topoisomerase 1.
3. História médica de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association Classe II a IV), níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio dentro de 28 dias antes da inscrição.
4. Prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações.
5. História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI atual ou quando a suspeita de DPI não pode ser descartada por imagem na triagem.
6. Doença da córnea clinicamente significativa na opinião do investigador.
7. Compressão da medula espinhal.
8. Múltiplas neoplasias primárias em 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral.
9. História de reações graves de hipersensibilidade às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento.
10. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
11. Infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos.
12. Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C. Os indivíduos devem ser testados para HIV antes da inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética (CE).
14. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou planejando engravidar.
15. Nenhuma outra terapia sistêmica para doença metastática, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada (pequenas moléculas/anticorpos monoclonais) ou terapia endócrina
16. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte, ou pacientes que possam necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo.
17. Radioterapia dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa de campo limitado dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para a linha de base ou grau ≤ 1 e/ou dos quais ≥ 25% da medula óssea foi previamente irradiado.
18. Uso concomitante de agentes em investigação ou outras terapias anticancerígenas concomitantes.
19. Uso de terapia intratecal para LMC
20. Diátese hemorrágica ativa, história prévia de diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulante crônico (o uso de heparina de baixo peso molecular é permitido desde que seja usado como intenção profilática).
21. Distúrbio sistêmico grave concomitante (por exemplo, infecção ativa incluindo HIV, hepatite ativa, cirrose hepática, doença renal crônica terminal) incompatível com o estudo (a critério do investigador).
22. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a inscrição: angina grave/instável, disritmias cardíacas contínuas de NCI-CTCAE v.5.0 grau 32, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.
23. Distúrbios eletrolíticos não controlados de grau NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2.
24. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) Artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose etc.) ou pneumonectomia prévia.