DS-8201a aBc-, BRain Mets- ja Her2[+]-taudin hoitoon (DEBBRAH)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen osallistumista tutkimukseen liittyviin toimiin.
2. Mies- tai naispotilaat ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–1 kohortteissa 1–4 ja 0–2 kohortissa 5.
4. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.

5. Histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, joka perustuu paikallisiin testeihin seuraavien rintasyövän (BC) alatyyppien viimeisimmän analysoidun biopsian perusteella vuoden 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -kriteerien mukaan:

   • Kohortti 1 ja 3: HER2-positiivinen tila
   • Kohortti 4: HER2-taso ilmaisee matalaa tilaa
   • Kohortti 2 ja 5: sekä HER2-positiivinen että HER2-vähän ilmentävä tila

   Huomautus 1: Vuoden 2018 ASCO-CAP-ohjeiden mukaan HER2-positiivinen tila määritellään HER2-immunohistokemian (IHC) 3+, in situ -hybridisaatio (ISH) ≥ 2,0 tai keskimääräinen HER2-kopioluku ≥ 6,0 signaaliksi. HER2-vähän ilmentävä tila määritellään IHC 2+/ISH-negatiiviseksi tai IHC 1+:ksi (ISH-negatiivinen tai testaamaton).

   Huomautus 2: HER2:n keskusvahvistus ei vaadi tutkimukseen osallistumista. Sponsorin nimeämän keskuslaboratorion on kuitenkin toimitettava takautuvasti kudoslohkot tai objektilasit BC-alatyypin vahvistamiseksi.

6. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), jota ei voida poistaa parantavalla tarkoituksella.

7. Ainakin yhden aivoleesion piti olla mitattavissa (≥10 mm T1-painotetussa, gadoliinilla tehostetussa MRI:ssä) (tutkimuskohortit 2–4) tai leptomeningeaalinen karsinomatoosi (LMC), jossa oli positiivinen aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytologia (tutkimuskohortti 5).

   • Tutkimuskohortti 1: Aiemmat BM-oireet, jotka eivät etene WBRT:n ja/tai SRS:n ja/tai leikkauksen jälkeen.
   • Tutkimuskohortti 2: Oireeton BM ilman kliinistä tarvetta paikalliselle interventiolle (WBRT ja/tai SRS ja/tai leikkaus).
   • Tutkimuskohortit 3 ja 4: Todisteet uudesta ja/tai etenevästä luunmurtosta edellisen WBRT- ja/tai SRS- ja/tai leikkauksen jälkeen.
   • Tutkimuskohortti 5: Todisteet LMC:stä positiivisella CSF-sytologialla.

8. Aiemmat hoidot:

   • HER2-positiivisia potilaita on aiemmin hoidettu taksaanilla ja vähintään yhdellä HER2-kohdennettulla hoidolla edistyneessä skenaariossa.
   • Heikosti ilmentävien HER2:n potilaiden, jotka ovat myös endokriinisen reseptorin negatiivisia, on täytynyt olla aiemmin hoidettu vähintään yhdellä kemoterapia-ohjelmalla. Jos endokriiniset reseptorit ovat positiivisia, potilaita on täytynyt aiemmin hoitaa vähintään yhdellä kemoterapialla ja yhdellä endokriinisellä hoito-ohjelmalla metastasoituneena.

9. Potilaiden on suostuttava verinäytteiden keräämiseen sisällyttämishetkellä, hoitojaksolla 2 ja etenemisen tai tutkimuksen päätyttyä.

   Huomautus: Tutkimuskohortissa 5: Potilaiden on suostuttava suorittamaan selkärangan koputuksia tai heidän on oltava valmiita sijoittamaan Ommaya-säiliö CSF-arviointia varten lähtötilanteessa kolmen viikon välein 12 viikon ajan (vastaten viittä ensimmäistä hoitojaksoa) ja kuuden välein. viikkoa sen jälkeen.

10. Halu ja kyky tehdä kasvainbiopsia (jos mahdollista) metastaattisista leesioista tai rintojen primaarisesta kasvaimesta sekä sisällyttämishetkellä että taudin etenemisen jälkeen tutkivien tutkimusten suorittamiseksi.

    Huomautus: Jos mahdollista, potilaiden tulee antaa lähtötilanteessa kudosnäyte etäpesäkkeistä, joista voidaan ottaa biopsia (paikallinen uusiutuminen [iho, rintaseinä, rinta tai imusolmukkeet] tai kaukainen uusiutuminen [luu, maksa, keuhkot tai vatsa]) tai vaihtoehtona rintojen primaariselle kasvaimelle, joka saadaan aikaisempaan hoito-ohjelmaan etenemisen ja tutkimukseen sisällyttämisen välillä. Potilaat, joilta ei voida ottaa kudosnäytettä (esim. ei-mitattavissa oleva sairaus, saavuttamaton kasvain tai potilaan turvallisuusongelma), voivat lähettää arkistoidun metastaattisen kasvainnäytteen vain sponsorin suostumuksella. Jos mahdollista, ylimääräinen kudosnäyte on otettava hoitokäynnin lopussa potilailta, jotka lopettavat hoidon taudin etenemisen vuoksi.

11. Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) tulee olla ≥ 50 % joko sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella kuvalla (MUGA) 28 päivän sisällä ennen potilasta potilaaseen ilmoittautumista.

12. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä, seuraavasti:

    • Hematologiset: valkosolujen (WBC) määrä 3 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 3 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä 3 100,0 x109/l ja hemoglobiini 3 9,0 g/dl. (Verihiutaleiden, punasolujen siirtoa sekä G-CSF:n antoa ei sallita 1 viikon sisällä seulontaarvioinnista).

    Maksa: Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) (< 3 x ULN dokumentoidun Gilbertin taudin ja/tai maksametastaasien tapauksessa); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN), seerumin albumiini 3 2,5 g/dl

    • Munuaiset: Seerumin kreatiniini £ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella (*Cockcroft-Gault-yhtälö: ([{140 - ikä vuosina} × {TODELLINEN PAINO kg}] jaettuna [ {72 × seerumin kreatiniini mg/dL} kerrottuna 0,85:llä, jos nainen])) Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)/protrombiiniaika (PT) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota) terapia).

    Huomautus: Hepariinihoitoa saavien potilaiden aPTT:n tulee olla 1,5–2,5 × ULN (tai potilaan arvo ennen hepariinihoidon aloittamista). Kumariinijohdannaisia ​​saavien potilaiden INR-arvon tulee olla välillä 2,0–3,0 mitattuna kahdessa peräkkäisessä mittauksessa 1–4 päivän välein. Potilaiden tulee saada vakaata antikoagulanttihoitoa.

13. Hänellä on riittävä hoidon huuhtoutumisaika ennen ilmoittautumista, kuten on ilmoitettu:

    1. Suuri leikkaus: > 4 viikkoa;
    2. Sädehoito: > 4 viikkoa (palliatiivinen stereotaktinen sädehoito muille alueille ≥ 2 viikkoa);
    3. Systeeminen syövän vastainen hoito (mukaan lukien immunoterapia, retinoidihoito, hormonihoito): ≥ 3 viikkoa (≥ 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on pidempi, pienimolekyylisille kohdennetuille aineille, kuten 5-fluorourasiilipohjaisille aineille, folinaattiaineille, viikoittain paklitakseli; ≥ 6 viikkoa nitrosureoilla tai mitomysiini C:llä);
    4. Vasta-ainepohjainen syövän vastainen hoito: ≥ 4 viikkoa;
    5. Klorokiini/hydroksiklorokiini > 14 päivää
14. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottuminen asteeseen ≤1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0:n mukaan (paitsi hiustenlähtö tai muut toksisuus). Tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on kroonisia asteen 2 toksisuuksia, voivat olla kelvollisia neuvoteltuaan sponsorin lääketieteellisen monitorin tai nimetyn henkilön kanssa (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia).

15. Lisääntymis-/hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja sen päätyttyä ja vähintään 7 kuukautta naisilla ja 4 kuukautta miehillä viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä pidettyjä menetelmiä ovat:

    • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

      i. Suullinen ii. Vaginaalinen iii. Transdermaalinen

    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: iv. Oraalinen v. Injektoitava vi. Istutettavissa
    • Kohdunsisäinen laite (IUD)
    • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
    • Vasektomoitu kumppani
    • Täydellinen seksuaalinen pidättyvyys määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä tutkimuksen aikana ja sen päätyttyä sekä vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jaksottainen raittius (kalenteri, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.

    Huomautus: Ei-sikiöikä määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen määritellään 12 kuukauden spontaani amenorrea (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] > 40 mIU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml [< 147 pmol/l], on vahvistava).

16. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava olemaan jäädyttämättä tai luovuttamatta siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
17. Naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja omaan käyttöönsä seulonnan ja koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
18. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia, hoidon jälkeistä seurantaa ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät JOKA tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
2. Aikaisempi hoito trastutsumabiderukstekaanilla (DS-8201a) tai millä tahansa muulla vasta-ainelääkekonjugaatilla (ADC), joka koostuu eksatekaanijohdannaisesta, joka on topoisomeraasi 1:n estäjä.
3. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II–IV), troponiinitasot vastaavat sydäninfarktia 28 päivää ennen ilmoittautumista.
4. Korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) perustuen kolmen seulontakerran 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvoon.
5. Aiemmin (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD tai jos epäiltyä ILD:tä ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.
6. Kliinisesti merkittävä sarveiskalvon sairaus tutkijan mielestä.
7. Selkäytimen puristus.
8. Useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia kolmen vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta, muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia tai vastapuolista rintasyöpää.
9. Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot joko lääkeaineille tai lääkevalmisteen inaktiivisille aineosille.
10. Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot muille monoklonaalisille vasta-aineille.
11. Hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä.
12. Potilaat, joilla on päihteiden väärinkäyttöä tai muita lääketieteellisiä sairauksia, kuten kliinisesti merkittäviä sydän- tai psykologisia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
13. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio. Koehenkilöt tulee testata HIV:n varalta ennen ilmoittautumista, jos paikalliset määräykset tai laitoksen arviointilautakunta (IRB)/eettinen komitea (EC) niin vaativat.
14. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskautta.
15. Ei muuta systeemistä hoitoa metastaattiseen sairauteen, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu hoito (pienet molekyylit/monoklonaaliset vasta-aineet) tai endokriininen hoito
16. Suuri leikkaus (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista, tai potilaat, jotka saattavat tarvita suuren leikkauksen tutkimuksen aikana.
17. Sädehoito 4 viikon sisällä tai rajoitettu palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista lähtötilanteeseen tai luokkaan ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä ≥ 25 % on ollut aiemmin säteilytetty.
18. Samanaikainen tutkimuslääkkeiden tai muiden samanaikaisten syöpähoitojen käyttö.
19. Intratekaalisen hoidon käyttö LMC:ssä
20. Aktiivinen verenvuotodiateesi, aiempi verenvuotodiateesi tai krooninen antikoagulaatiohoito (pienimolekyylipainoisen hepariinin käyttö on sallittu heti, kun sitä käytetään ennaltaehkäisytarkoituksessa).
21. Vakava samanaikainen systeeminen häiriö (esim. aktiivinen infektio, mukaan lukien HIV, aktiivinen hepatiitti, maksakirroosi, loppuvaiheen krooninen munuaissairaus), joka ei sovi yhteen tutkimuksen kanssa (tutkijan harkinnan mukaan).
22. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta: vaikea/epästabiili angina pectoris, jatkuvat sydämen rytmihäiriöt NCI-CTCAE v.5.0, asteen 32, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia.
23. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt NCI-CTCAE v.5.0 asteikolla ≥ 2.
24. Kliinisesti vakava keuhkovaurio, joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin voi liittyä keuhkoja (ts. Nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia.