DS-8201a för behandling av aBc, Brain Mets och Her2[+] sjukdom (DEBBRAH)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan deltagande i studierelaterade aktiviteter.
2. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1 för kohorter 1 till 4 och 0-2 för kohort 5.
4. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.

5. Histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer baserad på lokal testning på den senast analyserade biopsi av följande bröstcancer (BC) subtyper enligt 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier:

   • Kohort 1 och 3: HER2 positiv status
   • Kohort 4: HER2-lågt uttryckande status
   • Kohort 2 och 5: både HER2-positiv och HER2-lågt uttryckande status

   Not 1: Enligt 2018 ASCO-CAP-riktlinjer definieras HER2-positiv status som HER2-immunhistokemi (IHC) 3+, in situ-hybridisering (ISH) ≥ 2,0 eller genomsnittliga HER2-kopiatal ≥ 6,0-signaler. HER2-lågt uttryckande status definieras som IHC 2+ / ISH-negativ eller IHC 1+ (ISH-negativ eller oprövad).

   Anmärkning 2: Central bekräftelse av HER2 krävs inte för tillträde till studien. Däremot måste vävnadsblock, eller objektglas, skickas in för att bekräfta BC-subtyp av ett sponsorutsett centrallaboratorium i efterhand.

6. Inopererbar lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom dokumenterad genom datoriserad tomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som inte är mottaglig för resektion med kurativ avsikt.

7. Minst en hjärnskada behövde vara mätbar (≥10 mm på T1-vägd, gadoliniumförstärkt MRT) (studiekohorter 2 till 4) eller leptomeningeal carcinomatosis (LMC) med positiv cerebrospinalvätska (CSF) cytologi (studiekohort 5).

   • Studiekohort 1: Historik av BM som inte fortskrider efter WBRT och/eller SRS och eller operation.
   • Studiekohort 2: Förekomst av asymtomatisk BM utan kliniskt krav på lokal intervention (WBRT och/eller SRS och/eller operation).
   • Studiekohorter 3 och 4: Bevis på ny och/eller progressiv BM efter tidigare WBRT och/eller SRS och/eller operation.
   • Studiekohort 5: Bevis på LMC med positiv CSF-cytologi.

8. Tidigare behandlingar:

   • För HER2-positiva patienter har tidigare behandlats med en taxan och minst en HER2-inriktad behandling i det avancerade scenariot.
   • För HER2-lågt uttryckande patienter som också är endokrina receptornegativa måste tidigare ha behandlats med minst en kemoterapiregim. Om endokrina receptorer är positiva, måste patienterna tidigare ha behandlats med minst en kemoterapi och en endokrin regim i metastaserande miljö.

9. Patienterna måste gå med på att ta blodprover vid tidpunkten för inkluderingen, vid behandlingscykel 2 och vid progression eller studieavslut.

   Notera: I studiekohort 5: Patienterna måste gå med på att utföra ryggradstryck eller vara villiga att ha en Ommaya-reservoar placerad för CSF-bedömning, vid baslinjen, var tredje vecka i 12 veckor (motsvarande de första 5 behandlingscyklerna) och var sjätte veckor därefter.

10. Vilja och förmåga att ge tumörbiopsi (om möjligt) från metastaserande lesioner eller primära brösttumörer både vid tidpunkten för inkluderingen och efter sjukdomsprogression för att utföra explorativa studier.

    Obs: Om det är möjligt bör patienterna tillhandahålla ett vävnadsprov vid baslinjen från metastaser som är mottagliga för biopsi (på platser med lokoregionalt återfall [hud, bröstvägg, bröst eller lymfkörtlar], eller avlägsna recidiv [ben, lever, lunga eller buk]) eller som ett alternativ från primär brösttumör, som kommer att erhållas mellan progression till föregående kur och inkludering i studien. Patienter för vilka vävnadsprov inte kan erhållas (t.ex. icke-mätbar sjukdom, otillgänglig tumör eller patientsäkerhetsproblem) får lämna in ett arkiverat metastaserande tumörprov endast efter överenskommelse från sponsorn. Om det är möjligt bör ytterligare ett vävnadsprov tas i slutet av behandlingsbesöket för patienter som avbryter behandlingen på grund av sjukdomsprogression.

11. Patienterna bör ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före inskrivning.

12. Adekvat hematologisk och organfunktion inom 14 dagar före den första studiebehandlingen på dag 1 av cykel 1, definierad av följande:

    • Hematologiskt: Antal vita blodkroppar (WBC) 3 3,0 x 109/L, absolut antal neutrofiler (ANC) 3 1,5 x 109/L, trombocytantal 3 100,0 x109/L och hemoglobin 3 9,0 g/dL. (Transfusion av blodplättar, röda blodkroppar samt administrering av G-CSF är inte tillåtna inom 1 vecka efter screeningutvärderingar).

    Lever: Bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (< 3 x ULN vid dokumenterad Gilberts sjukdom och/eller levermetastaser); aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3 × ULN (i fallet med levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN), serumalbumin 3 2,5 g/dL

    • Njure: Serumkreatinin £ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults ekvation (*Cockcroft-Gaults ekvation: ([{140 - ålder i år} × {AKTUELL VIKT i kg}] dividerat med [ {72 × serumkreatinin i mg/dL} multiplicerat med 0,85 om kvinna])) Koagulation: International Normalized Ratio (INR)/Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (förutom för patienter som får antikoagulering terapi).

    Obs: Patienter som får heparinbehandling bör ha en aPTT) mellan 1,5 och 2,5 × ULN (eller patientvärde innan heparinbehandling påbörjas). Patienter som får kumarinderivat bör ha en INR mellan 2,0 och 3,0 bedömd i två på varandra följande mätningar med en till fyra dagars mellanrum. Patienterna bör ha en stabil antikoagulantregim.

13. Har en adekvat behandlingsuttvättningsperiod före inskrivning, enligt vad som anges:

    1. Stor operation: > 4 veckor;
    2. Strålbehandling: > 4 veckor (palliativ stereotaktisk strålbehandling till andra områden ≥ 2 veckor);
    3. Systemisk behandling mot cancer (inklusive immunterapi, retinoidbehandling, hormonbehandling): ≥ 3 veckor (≥ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, för småmolekylära medel som t.ex. 5-fluorouracil-baserade medel, folinatmedel, varje vecka paklitaxel, ≥ 6 veckor för nitroureas eller mitomycin C);
    4. Antikroppsbaserad anti-cancerterapi:≥ 4 veckor;
    5. Klorokin/hydroxiklorokin>14 dagar
14. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad ≤1 som fastställts av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (förutom alopeci eller andra toxiciteter). Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens gottfinnande efter samråd med sponsorns medicinska monitor eller utsedd (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).

15. Manliga och kvinnliga försökspersoner i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnor och 4 månader för män efter den sista dosen av studieläkemedlet. Metoder som anses vara mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning:

      i. Oral ii. Intravaginal iii. Transdermal

    • Hormonell preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning: iv. Oral v. Injicerbar vi. Implanterbar
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
    • Bilateral tubal ocklusion
    • Vasektomerad partner
    • Fullständig sexuell avhållsamhet definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Periodisk abstinens (kalender, symtotermisk, post-ovulation metoder) är inte en acceptabel preventivmetod.

    Obs: Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 mIU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekräftande).

16. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte frysa eller donera spermier från och med screening och under hela studieperioden och minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
17. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
18. Patienter som vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, uppföljning efter behandlingen och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller NÅGOT av följande kriterier:

1. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
2. Tidigare behandling med trastuzumab deruxtekan (DS-8201a) eller något annat antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) som består av ett exatekanderivat som är en topoisomeras 1-hämmare.
3. Medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV), troponinnivåer i överensstämmelse med hjärtinfarkt inom 28 dagar före inskrivning.
4. Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning till > 470 ms (honor) eller >450 ms (män) baserat på genomsnittet av screening triplicate12-avlednings-EKG.
5. Historik av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävde steroider, har aktuell ILD eller där misstänkt ILD inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.
6. Kliniskt signifikant hornhinnesjukdom enligt utredarens uppfattning.
7. Ryggmärgskompression.
8. Flera primära maligniteter inom 3 år, förutom adekvat resekterad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom, andra solida tumörer kurativt behandlade eller kontralateral bröstcancer.
9. Historik med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten.
10. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
11. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
12. Patienter med missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
13. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion. Försökspersoner bör testas för hiv före registrering om så krävs enligt lokala bestämmelser eller institutionell granskningsnämnd (IRB)/etikkommitté (EC).
14. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller planerar att bli gravida.
15. Ingen annan systemisk terapi för metastaserande sjukdom inklusive kemoterapi, immunterapi, riktad terapi (små molekyler/monoklonala antikroppar) eller endokrin terapi
16. Större operation (definierad som att kräva generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation, eller patienter som kan behöva en större operation under studien.
17. Strålbehandling inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling med begränsat fält inom 2 veckor före studieregistreringen, eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till baseline eller grad ≤ 1 och/eller från vilka ≥ 25 % av benmärgen har varit tidigare bestrålat.
18. Användning av samtidiga prövningsmedel eller andra samtidiga anticancerterapier.
19. Användning av intratekal terapi för LMC
20. Aktiv blödningsdiates, tidigare anamnes på blödningsdiates eller kronisk antikoagulationsbehandling (användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet så snart det används som profylax).
21. Allvarlig samtidig systemisk störning (t.ex. aktiv infektion inklusive HIV, aktiv hepatit, levercirros, kronisk njursjukdom i slutstadiet) inkompatibel med studien (efter utredarens bedömning).
22. Något av följande inom 6 månader efter inskrivningen: svår/instabil angina, pågående hjärtrytmrubbningar av NCI-CTCAE v.5.0 grad 32, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli.
23. Okontrollerade elektrolytrubbningar av NCI-CTCAE v.5.0 grad ≥ 2.
24. Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (dvs. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.), och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med potentiell lunginblandning (dvs. Reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.), eller tidigare pneumonektomi.