DS-8201a voor de behandeling van de ziekte aBc, Brain Mets en Her2[+] (DEBBRAH)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 voor cohort 1 tot 4 en 0-2 voor cohort 5.
4. Levensverwachting ≥ 12 weken.

5. Histologisch bevestigde invasieve borstkanker op basis van lokale tests op de meest recent geanalyseerde biopsie van de volgende subtypes van borstkanker (BC) volgens de criteria van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) van 2018:

   • Cohort 1 en 3: HER2 positieve status
   • Cohort 4: HER2-lage expressiestatus
   • Cohort 2 en 5: zowel HER2-positief als HER2-lage expressiestatus

   Opmerking 1: Volgens de ASCO-CAP-richtlijnen van 2018 wordt HER2-positieve status gedefinieerd als HER2-immunohistochemie (IHC) 3+, in situ hybridisatie (ISH) ≥ 2,0 of gemiddeld HER2-kopieaantal ≥ 6,0 signalen. HER2-low expressiestatus gedefinieerd als IHC 2+ / ISH-negatief of IHC 1+ (ISH-negatief of niet getest).

   Opmerking 2: Centrale bevestiging van HER2 is niet vereist voor deelname aan het onderzoek. Weefselblokken of objectglaasjes moeten achteraf echter door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium worden ingediend om het BC-subtype te bevestigen.

6. Niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoeling.

7. Ten minste één hersenlaesie moest meetbaar zijn (≥10 mm op T1-gewogen, met gadolinium versterkte MRI) (onderzoekscohorten 2 tot 4) of leptomeningeale carcinomatose (LMC) met positieve cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie (onderzoekscohort 5).

   • Studiecohort 1: Geschiedenis van BM die niet verergert na WBRT en/of SRS en/of operatie.
   • Studiecohort 2: Aanwezigheid van asymptomatische BM zonder klinische noodzaak voor lokale interventie (WBRT en/of SRS en/of chirurgie).
   • Studiecohorten 3 en 4: bewijs van nieuwe en/of progressieve BM na eerdere WBRT en/of SRS en/of operatie.
   • Studiecohort 5: bewijs van LMC met positieve CSF-cytologie.

8. Eerdere behandelingen:

   • Voor HER2-positieve patiënten zijn eerder behandeld met een taxaan en ten minste één op HER2 gerichte therapie in het geavanceerde scenario.
   • Voor HER2-laag tot expressie brengende patiënten die ook endocriene receptor-negatief zijn, moeten eerder zijn behandeld met ten minste één chemotherapieregime. Als de endocriene receptor positief is, moeten patiënten eerder zijn behandeld met ten minste één chemotherapie en één endocrien regime in de gemetastaseerde setting.

9. Patiënten moeten akkoord gaan met het afnemen van bloedmonsters op het moment van opname, in cyclus 2 van de behandeling en bij progressie of beëindiging van het onderzoek.

   Opmerking: In studiecohort 5: Patiënten moeten akkoord gaan met het uitvoeren van ruggenprikken of moeten bereid zijn om een ​​Ommaya-reservoir te laten plaatsen voor CSF-beoordeling, bij baseline, elke drie weken gedurende 12 weken (overeenkomend met de eerste 5 behandelingscycli) en elke zes weken daarna.

10. Bereidheid en mogelijkheid om tumorbiopsie te verrichten (indien mogelijk) van metastatische laesies of primaire borsttumor, zowel op het moment van opname als na ziekteprogressie om verkennende studies uit te voeren.

    Opmerking: indien mogelijk moeten patiënten bij baseline een weefselmonster overleggen van metastasen die vatbaar zijn voor biopsie (op plaatsen van locoregionaal recidief [huid, borstwand, borst of lymfeklieren] of recidief op afstand [bot, lever, long of buik]) of als alternatief voor primaire borsttumor, die zal worden verkregen tussen progressie naar het eerdere regime en opname in het onderzoek. Patiënten van wie geen weefselmonster kan worden verkregen (bijv. niet-meetbare ziekte, ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) mogen een gearchiveerd gemetastaseerd tumormonster alleen indienen na toestemming van de sponsor. Indien mogelijk moet aan het einde van het behandelingsbezoek een extra weefselmonster worden afgenomen bij patiënten die de behandeling stopzetten vanwege ziekteprogressie.

11. Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben door middel van een echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA)-scan binnen 28 dagen vóór inschrijving.

12. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:

    • Hematologisch: Aantal witte bloedcellen (WBC) 3 3,0 x 109/L, absoluut aantal neutrofielen (ANC) 3 1,5 x 109/L, aantal bloedplaatjes 3 100,0 x109/L, en hemoglobine 3 9,0 g/dL. (Transfusie van bloedplaatjes, rode bloedcellen en G-CSF-toediening zijn niet toegestaan ​​binnen 1 week na screeningsbeoordelingen).

    Lever: Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (< 3 x ULN in het geval van gedocumenteerde ziekte van Gilbert en/of levermetastasen); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN bij lever- en/of botmetastasen ≤ 5 × ULN), serumalbumine 3 2,5 g/dl

    • Nier: serumcreatinine £ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault-vergelijking (*Cockcroft-Gault-vergelijking: ([{140 - leeftijd in jaren} × {WERKELIJK GEWICHT in kg}] gedeeld door [ {72 × serumcreatinine in mg/dl} vermenigvuldigd met 0,85 indien vrouwelijk])) Coagulatie: International Normalized Ratio (INR)/protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (behalve voor patiënten die anticoagulantia krijgen behandeling).

    Opmerking: patiënten die een heparinebehandeling krijgen, moeten een aPTT hebben tussen 1,5 en 2,5 × ULN (of patiëntwaarde vóór aanvang van de heparinebehandeling). Bij patiënten die coumarinederivaten krijgen, moet een INR tussen 2,0 en 3,0 worden vastgesteld in twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van één tot vier dagen. Patiënten moeten een stabiel antistollingsregime volgen.

13. Heeft een adequate wash-outperiode voor behandeling, zoals aangegeven:

    1. Grote operatie: > 4 weken;
    2. Bestraling: > 4 weken (palliatieve stereotactische bestraling naar andere gebieden ≥ 2 weken);
    3. Systemische antikankerbehandeling (inclusief immunotherapie, retinoïdetherapie, hormoontherapie): ≥ 3 weken (≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voor op kleine moleculen gerichte middelen zoals middelen op basis van 5-fluorouracil, folinaatmiddelen, wekelijks paclitaxel, ≥ 6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine C);
    4. Op antilichamen gebaseerde antikankertherapie: ≥ 4 weken;
    5. Chloroquine/Hydroxychloroquine>14 dagen
14. Reductie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤1 zoals bepaald door de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten). Proefpersonen met chronische Graad 2 toxiciteit kunnen in aanmerking komen volgens het oordeel van de Onderzoeker na overleg met de Sponsor Medical Monitor of aangewezen persoon (bijv. Graad 2 chemotherapie-geïnduceerde neuropathie).

15. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Methoden die als zeer effectieve anticonceptiemethoden worden beschouwd, zijn onder meer:

    • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

      i. Mondeling ii. Intravaginaal iii. transdermaal

    • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: iv. Mondeling v. Injecteerbaar vi. Implanteerbaar
    • Intra-uterien apparaat (IUD)
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
    • Bilaterale occlusie van de eileiders
    • Gesteriliseerde partner
    • Volledige seksuele onthouding, gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Periodieke onthouding (kalender, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is geen aanvaardbare anticonceptiemethode.

    Opmerking: niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 mIE/ml en oestradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bevestigend).

16. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om geen sperma in te vriezen of te doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode, en ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bewaring van sperma moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
17. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren of voor eigen gebruik op te halen vanaf het moment van de screening en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests, follow-up na de behandeling en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

1. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
2. Eerdere behandeling met trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) of een ander antilichaamgeneesmiddelconjugaat (ADC) dat bestaat uit een exatecanderivaat dat een topoisomerase 1-remmer is.
3. Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV), troponinespiegels consistent met myocardinfarct binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
4. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screening-ECG met 12 afleidingen.
5. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD) waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD heeft of waarbij een vermoeden van ILD niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.
6. Klinisch significante hoornvliesaandoening volgens de onderzoeker.
7. Compressie van het ruggenmerg.
8. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, behalve adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, curatief behandelde andere solide tumoren of contralaterale borstkanker.
9. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de geneesmiddelstoffen of inactieve ingrediënten in het geneesmiddel.
10. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
11. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
12. Patiënten met middelenmisbruik of andere medische aandoeningen, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de proefpersoon aan de klinische studie of de evaluatie van de resultaten van de klinische studie kunnen verstoren.
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B- of C-infectie. Proefpersonen moeten voorafgaand aan de inschrijving worden getest op hiv, indien vereist door de lokale regelgeving of de institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische commissie (EC).
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.
15. Geen andere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte, waaronder chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie (kleine moleculen/monoklonale antilichamen) of endocriene therapie
16. Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie, of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de studie.
17. Radiotherapie binnen 4 weken of limited-field palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot baseline of graad ≤ 1 en/of bij wie eerder ≥ 25% van het beenmerg is verwijderd bestraald.
18. Gebruik van gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen of andere gelijktijdige antikankertherapieën.
19. Gebruik van intrathecale therapie voor LMC
20. Actieve bloedingsdiathese, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of chronische antistollingsbehandeling (het gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan ​​zodra het wordt gebruikt als profylaxe).
21. Ernstige bijkomende systemische stoornis (bijv. actieve infectie waaronder HIV, actieve hepatitis, levercirrose, chronische nierziekte in het eindstadium) die onverenigbaar is met het onderzoek (ter beoordeling van de onderzoeker).
22. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden na inschrijving: ernstige/instabiele angina pectoris, aanhoudende hartritmestoornissen van NCI-CTCAE v.5.0 graad 32, coronaire/perifere bypass-transplantaat, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval, of symptomatische longembolie.
23. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen van NCI-CTCAE v.5.0 graad ≥ 2.
24. Klinisch ernstige longaandoening als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.) Reumatoïde artritis, Sjögren, sarcoïdose etc.), of eerdere pneumonectomie.