DS-8201a для лечения ABC, BRAIN Mets и Her2[+] заболеваний (DEBBRAH)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 для когорт с 1 по 4 и 0–2 для когорты 5.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

5. Гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы на основе местного тестирования самой последней проанализированной биопсии следующих подтипов рака молочной железы (РМЖ) в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) 2018 г.:

   • Когорта 1 и 3: положительный статус HER2
   • Когорта 4: статус низкой экспрессии HER2
   • Когорты 2 и 5: как HER2-положительный, так и HER2-низкий статус экспрессии.

   Примечание 1. Согласно рекомендациям ASCO-CAP от 2018 г., HER2-положительный статус определяется как иммуногистохимия HER2 (IHC) 3+, гибридизация in situ (ISH) ≥ 2,0 или среднее число копий HER2 ≥ 6,0 сигналов. Статус низкой экспрессии HER2 определяется как IHC 2+ / ISH-отрицательный или IHC 1+ (ISH-отрицательный или непроверенный).

   Примечание 2: Центральное подтверждение HER2 не требуется для включения в исследование. Тем не менее, блоки тканей или предметные стекла должны быть представлены для ретроспективного подтверждения подтипа РМЖ центральной лабораторией, назначенной Спонсором.

6. Нерезектабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), которое не поддается резекции с лечебной целью.

7. По крайней мере, одно поражение головного мозга должно было быть измеримым (≥10 мм на Т1-взвешенной МРТ с усилением гадолинием) (группы исследования 2–4) или лептоменингеальный карциноматоз (LMC) с положительным цитологическим исследованием спинномозговой жидкости (ЦСЖ) (группа исследования 5).

   • Группа исследования 1: История BM, которая не прогрессирует после WBRT и/или SRS и/или операции.
   • Группа исследования 2: наличие бессимптомной БМ без клинической потребности в местном вмешательстве (WBRT и/или SRS и/или хирургическом вмешательстве).
   • 3-я и 4-я когорты исследования: признаки новой и/или прогрессирующей ГМ после предшествующей ОВГМ и/или SRS и/или хирургического вмешательства.
   • Когорта исследования 5: Доказательства LMC с положительной цитологией CSF.

8. Предыдущие процедуры:

   • Для HER2-положительных пациентов ранее лечили таксаном и по крайней мере одной терапией, направленной на HER2, в расширенном сценарии.
   • Для пациентов с низким уровнем экспрессии HER2, которые также являются отрицательными по эндокринным рецепторам, необходимо ранее пройти по крайней мере один режим химиотерапии. Если эндокринные рецепторы положительны, пациенты должны были ранее лечиться по крайней мере одной химиотерапией и одним эндокринным режимом в условиях метастазирования.

9. Пациенты должны дать согласие на сбор образцов крови во время включения, во 2 цикле лечения и при прогрессировании или прекращении исследования.

   Примечание. В исследуемой когорте 5: пациенты должны согласиться на спинномозговую пункцию или должны быть готовы установить резервуар Оммайя для оценки ЦСЖ исходно, каждые три недели в течение 12 недель (соответствует первым 5 циклам лечения) и каждые шесть недель после этого.

10. Готовность и способность обеспечить биопсию опухоли (если это возможно) из метастатических поражений или первичной опухоли молочной железы как во время включения, так и после прогрессирования заболевания для проведения предварительных исследований.

    Примечание. Если возможно, пациенты должны предоставить образец ткани на исходном уровне из метастазов, поддающихся биопсии (в местах местно-регионарного рецидива [кожа, грудная стенка, грудь или лимфатические узлы] или отдаленного рецидива [кости, печень, легкие или брюшная полость]) или в качестве альтернативы от первичной опухоли молочной железы, которая будет получена между переходом на предыдущий режим и включением в исследование. Пациенты, у которых невозможно получить образец ткани (например, не поддающееся измерению заболевание, недоступная опухоль или проблема безопасности), могут предоставить архивный образец метастатической опухоли только с согласия Спонсора. Если возможно, в конце лечебного визита следует взять дополнительный образец ткани у пациентов, прекративших лечение из-за прогрессирования заболевания.

11. У пациентов должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до включения в исследование.

12. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в 1-й день цикла 1, определяемая следующим образом:

    • Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) 3 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) 3 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов 3 100,0 x109/л и гемоглобин 3 9,0 г/дл. (Тромбоциты, переливание эритроцитов, а также введение Г-КСФ не допускаются в течение 1 недели после скрининга).

    Печень: билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (< 3 x ВГН в случае подтвержденной болезни Жильбера и/или метастазов в печень); аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 3 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости ≤ 5 × ВГН), сывороточный альбумин 3 2,5 г/дл

    • Почки: креатинин сыворотки £ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин на основе уравнения Кокрофта-Голта (*уравнение Кокрофта-Голта: ([{140 - возраст в годах} × {ФАКТИЧЕСКИЙ ВЕС в кг}], деленный на [ {72 × сывороточный креатинин в мг/дл}, умноженный на 0,85, если женщина])) Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию). терапии).

    Примечание. Пациенты, получающие лечение гепарином, должны иметь АЧТВ от 1,5 до 2,5 × ВГН (или показатель пациента до начала лечения гепарином). Пациенты, получающие производные кумарина, должны иметь МНО от 2,0 до 3,0, оцененное в двух последовательных измерениях с промежутком в один-четыре дня. Пациенты должны находиться на стабильном антикоагулянтном режиме.

13. Имеет адекватный период вымывания лечения перед включением, как указано:

    1. Обширное хирургическое вмешательство: > 4 недель;
    2. Лучевая терапия: > 4 недель (паллиативная стереотаксическая лучевая терапия на другие области ≥ 2 недель);
    3. Системное противораковое лечение (включая иммунотерапию, ретиноидную терапию, гормональную терапию): ≥ 3 недель (≥ 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, для низкомолекулярных таргетных препаратов, таких как препараты на основе 5-фторурацила, препараты фолината, еженедельно паклитаксел; ≥ 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С);
    4. Противораковая терапия на основе антител: ≥ 4 недель;
    5. Хлорохин/гидроксихлорохин>14 дней
14. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤1, как это определено Национальным институтом рака - Общими критериями терминологии нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v.5.0 (за исключением алопеции или других видов токсичности). Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя после консультации с медицинским монитором спонсора или уполномоченным лицом (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).

15. Субъекты мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или избегать половых контактов во время и после завершения исследования, а также в течение как минимум 7 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

      я. Оральный II. Интравагинально III. Трансдермальный

    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: iv. Оральный v. Инъекционный vi. Имплантируемый
    • Внутриматочная спираль (ВМС)
    • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
    • Двусторонняя трубная окклюзия
    • Вазэктомированный партнер
    • Полное половое воздержание определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов во время и после завершения исследования и в течение не менее 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы) не является приемлемым методом контрацепции.

    Примечание. Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях подтверждающим является образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 147 пмоль/л]).

16. Субъекты мужского пола должны согласиться не замораживать и не сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также по крайней мере через 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
17. Субъекты женского пола должны согласиться не сдавать и не извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
18. Пациенты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы, последующее наблюдение после лечения и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют ЛЮБОМУ из следующих критериев:

1. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
2. Предшествующее лечение трастузумабом дерукстеканом (DS-8201a) или любым другим конъюгатом антитело-лекарственное средство (ADC), который состоит из производного эксатекана, являющегося ингибитором топоизомеразы 1.
3. Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (классы II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), уровни тропонина соответствуют инфаркту миокарда в течение 28 дней до включения в исследование.
4. Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения скрининговой ЭКГ в трех повторах в 12 отведениях.
5. Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), требующего стероидов, наличия ИЗЛ в настоящее время или случаев, когда подозрение на ИЗЛ нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.
6. Клинически значимое заболевание роговицы по мнению исследователя.
7. Компрессия спинного мозга.
8. Множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ, других радикально пролеченных солидных опухолей или контралатерального рака молочной железы.
9. История тяжелых реакций гиперчувствительности либо на лекарственные вещества, либо на неактивные ингредиенты лекарственного препарата.
10. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
11. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
12. Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими заболеваниями, такими как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
13. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С. Субъекты должны пройти тестирование на ВИЧ до зачисления, если это требуется местным законодательством или институциональным наблюдательным советом (IRB)/комитетом по этике (EC).
14. Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть.
15. Отсутствие другой системной терапии метастатического заболевания, включая химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию (малые молекулы/моноклональные антитела) или эндокринную терапию.
16. Обширное хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какого-либо серьезного хирургического вмешательства, или пациенты, которым может потребоваться серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
17. Лучевая терапия в течение 4 недель или паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем в течение 2 недель до включения в исследование, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до исходного уровня или степени ≤ 1 и / или у которых ранее было перенесено ≥ 25% костного мозга. облученный.
18. Использование одновременно исследуемых агентов или другой сопутствующей противоопухолевой терапии.
19. Использование интратекальной терапии при ЛМК
20. Активный геморрагический диатез, геморрагический диатез в анамнезе или хроническая антикоагулянтная терапия (применение низкомолекулярного гепарина разрешено, как только он применяется с профилактической целью).
21. Серьезное сопутствующее системное заболевание (например, активная инфекция, включая ВИЧ, активный гепатит, цирроз печени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности), несовместимое с исследованием (по усмотрению исследователя).
22. Любое из следующего в течение 6 месяцев после зачисления: тяжелая/нестабильная стенокардия, продолжающиеся сердечные аритмии по NCI-CTCAE v.5.0, класс 32, шунтирование коронарных/периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, или симптоматическую легочную эмболию.
23. Неконтролируемые электролитные нарушения NCI-CTCAE v.5.0 степени ≥ 2.
24. Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое лежащее в основе заболевание легких (т. легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с потенциальным поражением легких (т. Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия.