DS-8201A PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ABC, BRain Mets Y Her2[+] (DEBBRAH)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 para las cohortes 1 a 4 y de 0-2 para la cohorte 5.
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

5. Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente según las pruebas locales en la biopsia analizada más reciente de los siguientes subtipos de cáncer de mama (BC) según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) de 2018:

   • Cohorte 1 y 3: estado HER2 positivo
   • Cohorte 4: estado de expresión baja de HER2
   • Cohorte 2 y 5: estado de expresión tanto de HER2 positivo como de HER2 bajo

   Nota 1: De acuerdo con las pautas de ASCO-CAP de 2018, el estado positivo para HER2 se define como inmunohistoquímica (IHC) de HER2 3+, hibridación in situ (ISH) ≥ 2,0 o número promedio de copias de HER2 ≥ 6,0 señales. Estado de baja expresión de HER2 definido como IHC 2+ / ISH-negativo o IHC 1+ (ISH-negativo o no probado).

   Nota 2: No se requiere confirmación central de HER2 para ingresar al estudio. Sin embargo, se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos para confirmar el subtipo BC por un laboratorio central designado por el Patrocinador retrospectivamente.

6. Enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que no es susceptible de resección con intención curativa.

7. Al menos una lesión cerebral debía ser medible (≥10 mm en resonancia magnética potenciada con gadolinio potenciada en T1) (cohortes de estudio 2 a 4) o carcinomatosis leptomeníngea (LMC) con citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) positiva (cohorte de estudio 5).

   • Cohorte de estudio 1: Antecedentes de BM que no progresan después de WBRT y/o SRS y/o cirugía.
   • Cohorte de estudio 2: Presencia de MO asintomática sin requerimiento clínico de intervención local (WBRT y/o SRS y/o cirugía).
   • Cohortes de estudio 3 y 4: Evidencia de BM nueva y/o progresiva después de WBRT y/o SRS y/o cirugía previa.
   • Cohorte de estudio 5: Evidencia de LMC con citología de LCR positiva.

8. Tratamientos previos:

   • Para pacientes con HER2 positivo que hayan sido tratados previamente con un taxano y al menos una terapia dirigida a HER2 en el escenario avanzado.
   • Para los pacientes con baja expresión de HER2 que también son receptores endocrinos negativos, deben haber sido tratados previamente con al menos un régimen de quimioterapia. Si el receptor endocrino es positivo, los pacientes deben haber sido tratados previamente con al menos una quimioterapia y un régimen endocrino en el entorno metastásico.

9. Los pacientes deben aceptar la recolección de muestras de sangre en el momento de la inclusión, en el ciclo 2 de tratamiento y al progresar o finalizar el estudio.

   Nota: En la cohorte 5 del estudio: los pacientes deben aceptar realizar punciones lumbares o deben estar dispuestos a que se les coloque un reservorio Ommaya para la evaluación del LCR, al inicio del estudio, cada tres semanas durante 12 semanas (correspondientes a los primeros 5 ciclos de tratamiento) y cada seis semanas después.

10. Voluntad y capacidad para proporcionar biopsia tumoral (si es factible) de lesiones metastásicas o tumor primario de mama tanto en el momento de la inclusión como después de la progresión de la enfermedad para realizar estudios exploratorios.

    Nota: si es factible, los pacientes deben proporcionar una muestra de tejido al inicio del estudio de metástasis susceptibles de biopsia (en sitios de recurrencia locorregional [piel, pared torácica, mama o ganglios linfáticos] o recurrencia a distancia [hueso, hígado, pulmón o abdomen]) o como alternativa del tumor primario de mama, que se obtendrá entre la progresión al régimen anterior y la inclusión en el estudio. Los pacientes para quienes no se puede obtener una muestra de tejido (p. ej., enfermedad no medible, tumor inaccesible o problema de seguridad del sujeto) pueden enviar una muestra de tumor metastásico archivada solo con el acuerdo del Patrocinador. Si es factible, se debe recolectar una muestra de tejido adicional al final de la visita de tratamiento para los pacientes que interrumpen el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad.

11. Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50 % mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

12. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

    • Hematológico: recuento de glóbulos blancos (WBC) 3 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 3 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas 3 100,0 x109/L, y hemoglobina 3 9,0 g/dL. (La transfusión de plaquetas, glóbulos rojos, así como la administración de G-CSF no están permitidas dentro de 1 semana de las evaluaciones de detección).

    Hepático: Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (< 3 x ULN en el caso de enfermedad de Gilbert y/o metástasis hepáticas documentadas); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas y/o óseas ≤ 5 × LSN), albúmina sérica 3 2,5 g/dL

    • Renal: creatinina sérica £ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault (*ecuación de Cockcroft-Gault: ([{140 - edad en años} × {PESO REAL en kg}] dividido por [ {72 × creatinina sérica en mg/dL} multiplicada por 0,85 si es mujer])) Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR)/Tiempo de Protrombina (PT) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (excepto para pacientes que reciben anticoagulación terapia).

    Nota: Los pacientes que reciben tratamiento con heparina deben tener un aPTT) entre 1,5 y 2,5 × ULN (o el valor del paciente antes de comenzar el tratamiento con heparina). Los pacientes que reciben derivados de la cumarina deben tener un INR entre 2,0 y 3,0 evaluado en dos mediciones consecutivas con un intervalo de uno a cuatro días. Los pacientes deben estar en un régimen anticoagulante estable.

13. Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción, como se indica:

    1. Cirugía mayor: > 4 semanas;
    2. Radioterapia: > 4 semanas (radioterapia estereotáctica paliativa a otras áreas ≥ 2 semanas);
    3. Tratamiento sistémico contra el cáncer (que incluye inmunoterapia, terapia con retinoides, terapia hormonal): ≥ 3 semanas (≥ 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, para agentes dirigidos de moléculas pequeñas como agentes basados ​​en 5-fluorouracilo, agentes de folinato, semanalmente paclitaxel, ≥ 6 semanas para nitrosureas o mitomicina C);
    4. Terapia contra el cáncer basada en anticuerpos: ≥ 4 semanas;
    5. Cloroquina/Hidroxicloroquina>14 días
14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a grado ≤1 según lo determinado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v.5.0 (excepto alopecia u otras toxicidades). Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el supervisor médico del patrocinador o la persona designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).

15. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil/reproductiva deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo o evitar las relaciones sexuales durante y una vez finalizado el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos considerados como métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

      i. Oral ii. Intravaginales iii. transdérmico

    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: iv. Oral v. Inyectable vi. implantable
    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    • Oclusión tubárica bilateral
    • pareja vasectomizada
    • Abstinencia sexual completa definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante y después de la finalización del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia periódica (métodos calendario, sintotérmicos, post-ovulación) no es un método anticonceptivo aceptable.

    Nota: Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria).

16. Los sujetos masculinos deben aceptar no congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación de esperma antes de la inscripción en este estudio.
17. Las mujeres deben aceptar no donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
18. Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, el seguimiento posterior al tratamiento y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen CUALQUIERA de los siguientes criterios:

1. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
2. Tratamiento previo con trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) o cualquier otro anticuerpo conjugado (ADC) que consiste en un derivado del exatecan que es un inhibidor de la topoisomerasa 1.
3. Antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association), niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
4. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
5. Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene EPI actual o cuando la EPI sospechada no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.
6. Enfermedad de la córnea clínicamente significativa en opinión del Investigador.
7. Compresión de la médula espinal.
8. Múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente, otros tumores sólidos tratados curativamente o cáncer de mama contralateral.
9. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del producto farmacológico.
10. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
11. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
12. Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C. Los sujetos deben someterse a la prueba del VIH antes de la inscripción si así lo exigen las reglamentaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (EC).
14. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o que planean quedar embarazadas.
15. Ninguna otra terapia sistémica para la enfermedad metastásica, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia dirigida (moléculas pequeñas/anticuerpos monoclonales) o la terapia endocrina
16. Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor, o pacientes que pueden necesitar cirugía mayor durante el estudio.
17. Radioterapia dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa de campo limitado dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el valor inicial o de grado ≤ 1 y/o de quienes ≥ 25 % de la médula ósea ha sido previamente irradiado.
18. Uso de agentes en investigación concurrentes u otras terapias anticancerígenas concomitantes.
19. Uso de terapia intratecal para LMC
20. Diátesis hemorrágica activa, historia previa de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante crónico (se permite el uso de heparina de bajo peso molecular siempre que se utilice con intención profiláctica).
21. Trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., infección activa, incluido el VIH, hepatitis activa, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica en etapa terminal) incompatible con el estudio (a discreción del investigador).
22. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción: angina grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de NCI-CTCAE v.5.0 grado 32, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular que incluye ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
23. Trastornos electrolíticos no controlados de NCI-CTCAE v.5.0 grado ≥ 2.
24. Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, enfermedad pulmonar). Artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.