DS-8201a POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES ABC, CÉRÉBRALES ET HER2[+] (DEBBRAH)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant la participation à toute activité liée à l'étude.
2. Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 pour les cohortes 1 à 4 et de 0-2 pour la cohorte 5.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

5. Cancer du sein invasif confirmé histologiquement sur la base de tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente des sous-types de cancer du sein suivants selon les critères 2018 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) :

   • Cohorte 1 et 3 : statut HER2 positif
   • Cohorte 4 : statut d'expression faible de HER2
   • Cohortes 2 et 5 : statut d'expression HER2 positif et HER2 faible

   Remarque 1 : Selon les directives ASCO-CAP 2018, le statut HER2 positif est défini comme HER2 immunohistochimie (IHC) 3+, hybridation in situ (ISH) ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies HER2 ≥ 6,0 signaux. Statut d'expression faible de HER2 défini comme IHC 2+ / ISH-négatif ou IHC 1+ (ISH-négatif ou non testé).

   Remarque 2 : la confirmation centrale de HER2 n'est pas requise pour l'entrée à l'étude. Cependant, des blocs de tissus ou des lames doivent être soumis pour confirmer rétrospectivement le sous-type BC par un laboratoire central désigné par le promoteur.

6. Maladie localement avancée ou métastatique non résécable documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à une résection à visée curative.

7. Au moins une lésion cérébrale devait être mesurable (≥ 10 mm sur une IRM pondérée en T1 avec injection de gadolinium) (cohortes d'étude 2 à 4) ou une carcinose leptoméningée (LMC) avec une cytologie positive du liquide céphalo-rachidien (LCR) (cohorte d'étude 5).

   • Cohorte d'étude 1 : Antécédents de BM qui ne progressent pas après WBRT et/ou SRS et/ou chirurgie.
   • Cohorte d'étude 2 : Présence de BM asymptomatique sans nécessité clinique d'intervention locale (RTCE et/ou SRS et/ou chirurgie).
   • Cohortes d'étude 3 et 4 : Preuve de BM nouveau et/ou progressif après une précédente WBRT et/ou SRS et/ou chirurgie.
   • Cohorte d'étude 5 : Preuve de LMC avec cytologie positive du LCR.

8. Traitements précédents :

   • Pour les patients HER2-positifs ayant déjà été traités avec un taxane et au moins un traitement ciblant HER2 dans le scénario avancé.
   • Pour les patientes à faible expression de HER2 qui sont également négatives pour les récepteurs endocriniens, elles doivent avoir été préalablement traitées avec au moins un schéma de chimiothérapie. Si les récepteurs endocriniens sont positifs, les patients doivent avoir été préalablement traités avec au moins une chimiothérapie et un régime endocrinien dans le cadre métastatique.

9. Les patients doivent accepter le prélèvement d'échantillons sanguins au moment de l'inclusion, au cycle 2 du traitement et à la progression ou à la fin de l'étude.

   Remarque : Dans la cohorte 5 de l'étude : les patients doivent accepter d'effectuer des ponctions lombaires ou doivent être disposés à faire placer un réservoir Ommaya pour l'évaluation du LCR, au départ, toutes les trois semaines pendant 12 semaines (correspondant aux 5 premiers cycles de traitement) et toutes les six semaines par la suite.

10. Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale (si possible) à partir de lésions métastatiques ou d'une tumeur primitive du sein à la fois au moment de l'inclusion et après la progression de la maladie afin de réaliser des études exploratoires.

    Remarque : Si possible, les patients doivent fournir un échantillon de tissu au départ à partir de métastases pouvant faire l'objet d'une biopsie (aux sites de récidive locorégionale [peau, paroi thoracique, sein ou ganglions lymphatiques], ou de récidive à distance [os, foie, poumon ou abdomen]) ou comme alternative à la tumeur primaire du sein, qui sera obtenue entre la progression vers le schéma antérieur et l'inclusion dans l'étude. Les patients pour lesquels un échantillon de tissu ne peut pas être obtenu (par exemple, maladie non mesurable, tumeur inaccessible ou problème de sécurité du sujet) peuvent soumettre un échantillon de tumeur métastatique archivé uniquement avec l'accord du promoteur. Si possible, un échantillon de tissu supplémentaire doit être prélevé à la fin de la visite de traitement pour les patients qui interrompent le traitement en raison de la progression de la maladie.

11. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription.

12. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au jour 1 du cycle 1, définie par les éléments suivants :

    • Hématologique : Nombre de globules blancs (GB) 3 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) 3 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes 3 100,0 x109/L, et hémoglobine 3 9,0 g/dL. (La transfusion de plaquettes, de globules rouges ainsi que l'administration de G-CSF ne sont pas autorisées dans la semaine suivant les évaluations de dépistage).

    Hépatique : Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (< 3 x LSN en cas de maladie de Gilbert documentée et/ou de métastases hépatiques) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses ≤ 5 × LSN), albumine sérique 3 2,5 g/dL

    • Rénal : créatinine sérique £ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault (*équation de Cockcroft-Gault : ([{140 - âge en années} × {POIDS RÉEL en kg}] divisé par [ {72 × créatinine sérique en mg/dL} multiplié par 0,85 si femme])) Coagulation : rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients sous anticoagulation thérapie).

    Remarque : Les patients recevant un traitement à l'héparine doivent avoir un aPTT compris entre 1,5 et 2,5 × LSN (ou la valeur du patient avant le début du traitement à l'héparine). Les patients recevant des dérivés coumariniques doivent avoir un INR compris entre 2,0 et 3,0 évalué lors de deux mesures consécutives à un à quatre jours d'intervalle. Les patients doivent suivre un traitement anticoagulant stable.

13. A une période de sevrage de traitement adéquate avant l'inscription, comme indiqué :

    1. Chirurgie majeure : > 4 semaines ;
    2. Radiothérapie : > 4 semaines (radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres zones ≥ 2 semaines) ;
    3. Traitement systémique anticancéreux (y compris immunothérapie, thérapie aux rétinoïdes, hormonothérapie) : ≥ 3 semaines (≥ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblant les petites molécules tels que les agents à base de 5-fluorouracile, les agents de folinate, hebdomadaire paclitaxel ; ≥ 6 semaines pour les nitrosureas ou la mitomycine C) ;
    4. Traitement anticancéreux à base d'anticorps : ≥ 4 semaines ;
    5. Chloroquine/Hydroxychloroquine>14 jours
14. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v.5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités). Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation du moniteur médical du promoteur ou de la personne désignée (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).

15. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude et pendant au moins 7 mois pour les femmes et 4 mois pour les hommes après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes considérées comme des méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation :

      je. Oral ii. Intravaginale iii. Transdermique

    • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : iv. Oral v. Injectable vi. Implantable
    • Dispositif intra-utérin (DIU)
    • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
    • Occlusion tubaire bilatérale
    • Partenaire vasectomisé
    • Abstinence sexuelle complète définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant et à la fin de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence périodique (méthode calendaire, symptothermique, post-ovulation) n'est pas une méthode de contraception acceptable.

    Remarque : Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est une confirmation).

16. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas congeler ou donner du sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
17. Les sujets féminins doivent accepter de ne pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
18. Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, au suivi post-traitement et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'UN des critères suivants :

1. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
2. Traitement antérieur avec le trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) ou tout autre conjugué anticorps-médicament (ADC) constitué d'un dérivé de l'exatécan qui est un inhibiteur de la topoisomérase 1.
3. Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class II à IV), taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde dans les 28 jours précédant l'inscription.
4. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage en trois exemplaires à 12 dérivations.
5. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes, a une MPI actuelle ou lorsqu'une MPI suspectée ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage.
6. Maladie cornéenne cliniquement significative de l'avis de l'investigateur.
7. Compression de la moelle épinière.
8. Multiples tumeurs malignes primitives dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement, d'autres tumeurs solides traitées curativement ou d'un cancer du sein controlatéral.
9. Antécédents de réactions d'hypersensibilité graves aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit pharmaceutique.
10. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
11. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
12. Patients souffrant de toxicomanie ou de toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
13. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou C. Les sujets doivent être testés pour le VIH avant l'inscription si requis par les réglementations locales ou le comité d'examen institutionnel (IRB) / comité d'éthique (CE).
14. Patientes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes.
15. Aucune autre thérapie systémique pour la maladie métastatique, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée (petites molécules/anticorps monoclonaux) ou l'hormonothérapie
16. Chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une chirurgie majeure, ou patients qui pourraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
17. Radiothérapie dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative à champ limité dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie jusqu'à l'inclusion ou au grade ≤ 1 et/ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été précédemment irradié.
18. Utilisation d'agents expérimentaux concomitants ou d'autres traitements anticancéreux concomitants.
19. Utilisation de la thérapie intrathécale pour LMC
20. Diathèse hémorragique active, antécédent de diathèse hémorragique, ou traitement anticoagulant chronique (l'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée dès lors qu'elle est utilisée à titre prophylactique).
21. Trouble systémique concomitant grave (par exemple, infection active, y compris le VIH, hépatite active, cirrhose du foie, insuffisance rénale chronique en phase terminale) incompatible avec l'étude (à la discrétion de l'investigateur).
22. L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant l'inscription : angine de poitrine sévère / instable, troubles du rythme cardiaque en cours de NCI-CTCAE v.5.0 grade 32, pontage aortocoronarien / périphérique, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire symptomatique.
23. Troubles électrolytiques non contrôlés de grade NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2.
24. Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec une atteinte pulmonaire potentielle (c.-à-d. Polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure.