DS-8201a zur Behandlung von aBc, BRain Mets und Her2[+]-Krankheit (DEBBRAH)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten.
2. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 für Kohorte 1 bis 4 und 0-2 für Kohorte 5.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

5. Histologisch bestätigter invasiver Brustkrebs, basierend auf lokalen Tests an der neuesten analysierten Biopsie der folgenden Brustkrebs (BC)-Subtypen gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) von 2018:

   • Kohorte 1 und 3: HER2-positiver Status
   • Kohorte 4: HER2-niedrig exprimierender Status
   • Kohorte 2 und 5: sowohl HER2-positiver als auch HER2-niedrig exprimierender Status

   Hinweis 1: Gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien von 2018 ist ein HER2-positiver Status definiert als HER2-Immunhistochemie (IHC) 3+, In-situ-Hybridisierung (ISH) ≥ 2,0 oder durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale. HER2-niedrig exprimierender Status, definiert als IHC 2+ / ISH-negativ oder IHC 1+ (ISH-negativ oder ungetestet).

   Hinweis 2: Eine zentrale Bestätigung von HER2 ist für den Studieneintritt nicht erforderlich. Gewebeblöcke oder Objektträger müssen jedoch nachträglich von einem vom Sponsor benannten Zentrallabor zur Bestätigung des BC-Subtyps eingereicht werden.

6. Nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.

7. Mindestens eine Hirnläsion musste messbar sein (≥ 10 mm im T1-gewichteten, gadoliniumverstärkten MRT) (Studienkohorte 2 bis 4) oder leptomeningeale Karzinomatose (LMC) mit positiver Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) (Studienkohorte 5).

   • Studienkohorte 1: Geschichte von BM, die nach WBRT und/oder SRS und/oder Operation nicht fortschreiten.
   • Studienkohorte 2: Vorliegen eines asymptomatischen BM ohne klinische Notwendigkeit einer lokalen Intervention (WBRT und/oder SRS und/oder Operation).
   • Studienkohorten 3 und 4: Nachweis eines neuen und/oder fortschreitenden BM nach vorheriger WBRT und/oder SRS und/oder Operation.
   • Studienkohorte 5: Nachweis einer LMC bei positiver Liquorzytologie.

8. Bisherige Behandlungen:

   • Für HER2-positive Patienten wurden zuvor mit einem Taxan und mindestens einer HER2-gerichteten Therapie im fortgeschrittenen Szenario behandelt.
   • Bei HER2-niedrig exprimierenden Patienten, die auch endokrine Rezeptor-negativ sind, muss zuvor mit mindestens einem Chemotherapie-Schema behandelt worden sein. Wenn der endokrine Rezeptor positiv ist, müssen die Patienten zuvor mit mindestens einer Chemotherapie und einem endokrinen Regime im metastasierten Setting behandelt worden sein.

9. Die Patienten müssen der Entnahme von Blutproben zum Zeitpunkt der Aufnahme, im zweiten Behandlungszyklus und bei Progression oder Beendigung der Studie zustimmen.

   Hinweis: In Studienkohorte 5: Die Patienten müssen zustimmen, Spinalpunktionen durchzuführen, oder bereit sein, ein Ommaya-Reservoir zur CSF-Beurteilung zu Studienbeginn alle drei Wochen für 12 Wochen (entsprechend den ersten 5 Behandlungszyklen) und alle sechs Wochen platzieren zu lassen Wochen danach.

10. Bereitschaft und Fähigkeit zur Bereitstellung einer Tumorbiopsie (falls möglich) aus metastasierten Läsionen oder Primärtumoren der Brust sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme als auch nach Fortschreiten der Erkrankung, um explorative Studien durchzuführen.

    Hinweis: Wenn möglich, sollten Patienten zu Studienbeginn eine Gewebeprobe von Metastasen bereitstellen, die einer Biopsie zugänglich sind (an Stellen mit lokoregionärem Rezidiv [Haut, Brustwand, Brust oder Lymphknoten] oder Fernrezidiv [Knochen, Leber, Lunge oder Abdomen]) oder als Alternative zu einem Primärtumor der Brust, der zwischen dem Fortschreiten zum vorherigen Regime und dem Einschluss in die Studie erhalten wird. Patienten, für die keine Gewebeprobe entnommen werden kann (z. B. nicht messbare Krankheit, unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken des Patienten), dürfen nur nach Zustimmung des Sponsors eine archivierte metastatische Tumorprobe einreichen. Wenn möglich, sollte am Ende des Behandlungsbesuchs bei Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Krankheitsprogression abbrechen, eine zusätzliche Gewebeprobe entnommen werden.

11. Die Patienten sollten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % aufweisen, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.

12. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

    • Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) 3 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) 3 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl 3 100,0 x109/L und Hämoglobin 3 9,0 g/dL. (Die Transfusion von Blutplättchen, roten Blutkörperchen sowie die Verabreichung von G-CSF sind innerhalb von 1 Woche nach den Screening-Bewertungen nicht erlaubt).

    Leber: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (× ULN) (< 3 x ULN bei dokumentiertem Morbus Gilbert und/oder Lebermetastasen); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen ≤ 5 × ULN), Serumalbumin 3 2,5 g/dL

    • Nieren: Serumkreatinin £ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung (*Cockcroft-Gault-Gleichung: ([{140 - Alter in Jahren} × {TATSÄCHLICHES GEWICHT in kg}] geteilt durch [ {72 × Serumkreatinin in mg/dl} multipliziert mit 0,85 bei Frauen])) Gerinnung: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulation erhalten Therapie).

    Hinweis: Patienten, die mit Heparin behandelt werden, sollten eine aPTT zwischen 1,5 und 2,5 × ULN (oder Patientenwert vor Beginn der Heparinbehandlung) haben. Patienten, die Cumarinderivate erhalten, sollten einen INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 haben, der in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von ein bis vier Tagen bestimmt wird. Die Patienten sollten ein stabiles Antikoagulans-Regime erhalten.

13. Hat vor der Aufnahme eine angemessene Auswaschphase für die Behandlung, wie angegeben:

    1. Größere Operation: > 4 Wochen;
    2. Strahlentherapie: > 4 Wochen (palliative stereotaktische Strahlentherapie anderer Bereiche ≥ 2 Wochen);
    3. Systemische Krebsbehandlung (einschließlich Immuntherapie, Retinoidtherapie, Hormontherapie): ≥ 3 Wochen (≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert länger ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe wie Wirkstoffe auf 5-Fluorouracil-Basis, Wirkstoffe auf Folinsäurebasis), wöchentlich Paclitaxel, ≥ 6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin C);
    4. Antikörperbasierte Krebstherapie: ≥ 4 Wochen;
    5. Chloroquin/Hydroxychloroquin > 14 Tage
14. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1, wie durch die National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 bestimmt (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten). Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors oder einem Beauftragten in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2).

15. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7 Monate für Frauen und 4 Monate für Männer nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu verwenden oder Geschlechtsverkehr zu vermeiden. Zu den Methoden, die als hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung gelten, gehören:

    • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung:

      ich. Mündlich ii. Intravaginal iii. Transdermal

    • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung: iv. Oral v. Injizierbar vi. Implantierbar
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
    • Bilateraler Tubenverschluss
    • Vasektomieter Partner
    • Vollständige sexuelle Abstinenz, definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Periodische Abstinenz (kalendarische, symptothermale, Postovulationsmethoden) ist keine akzeptable Verhütungsmethode.

    Hinweis: Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bestätigend).

16. Männliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einzufrieren oder zu spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.
17. Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden oder für den eigenen Gebrauch zu entnehmen.
18. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Nachsorgeuntersuchungen und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
2. Vorherige Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a) oder einem anderen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-1-Inhibitor ist.
3. Anamnese eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV), Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
4. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-EKG.
5. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD hat oder bei der ein Verdacht auf eine ILD nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann.
6. Klinisch signifikante Hornhauterkrankung nach Meinung des Prüfarztes.
7. Kompression des Rückenmarks.
8. Mehrere primäre Malignome innerhalb von 3 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren oder kontralateralem Brustkrebs.
9. Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen entweder auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile des Arzneimittels.
10. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
11. Unkontrollierte Infektion, die IV-Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
12. Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch signifikanten kardialen oder psychischen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Die Probanden sollten vor der Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies von den örtlichen Vorschriften oder dem Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC) gefordert wird.
14. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.
15. Keine andere systemische Therapie für metastasierende Erkrankungen, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie (kleine Moleküle/monoklonale Antikörper) oder endokrine Therapie
16. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Einnahme des Studienmedikaments, oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben, oder Patienten, die während der Studie möglicherweise eine größere Operation benötigen.
17. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich von strahlentherapieassoziierten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks vorher entschädigt wurden bestrahlt.
18. Anwendung gleichzeitiger Prüfpräparate oder anderer gleichzeitiger Krebstherapien.
19. Anwendung der intrathekalen Therapie bei LMC
20. Aktive Blutungsdiathese, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder chronische Antikoagulationsbehandlung (die Verwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt, sobald es als prophylaktische Absicht verwendet wird).
21. Schwerwiegende begleitende systemische Erkrankung (z. B. aktive Infektion einschließlich HIV, aktive Hepatitis, Leberzirrhose, chronische Nierenerkrankung im Endstadium), die mit der Studie nicht vereinbar ist (nach Ermessen des Prüfarztes).
22. Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung: schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI-CTCAE v.5.0 Grad 32, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie.
23. Unkontrollierte Elektrolytstörungen von NCI-CTCAE v.5.0 Grad ≥ 2.
24. Klinisch schwerer Lungenschaden infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit möglicher Lungenbeteiligung (d. h. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.