DS-8201a do leczenia choroby aBc, mózgu i choroby Her2[+] (DEBBRAH)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 dla kohort 1 do 4 i 0-2 dla kohorty 5.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

5. Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi na podstawie lokalnych testów wykonanych z ostatnio przeanalizowanej biopsji następujących podtypów raka piersi (BC) zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z 2018 r.:

   • Kohorta 1 i 3: status HER2 dodatni
   • Kohorta 4: niski poziom ekspresji HER2
   • Kohorta 2 i 5: stan ekspresji zarówno HER2 dodatni, jak i HER2 niski

   Uwaga 1: Zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP z 2018 r. status HER2-dodatni definiuje się jako sygnały immunohistochemiczne HER2 (IHC) 3+, hybrydyzacja in situ (ISH) ≥ 2,0 lub średnia liczba kopii HER2 ≥ 6,0. Status niskiej ekspresji HER2 zdefiniowany jako IHC 2+ / ISH-ujemny lub IHC 1+ (ISH-ujemny lub nietestowany).

   Uwaga 2: Do włączenia do badania nie jest wymagane centralne potwierdzenie HER2. Jednak bloki tkanek lub preparaty muszą zostać przesłane w celu retrospektywnego potwierdzenia podtypu BC przez laboratorium centralne wyznaczone przez sponsora.

6. Nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba udokumentowana tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia.

7. Co najmniej jedna zmiana w mózgu musiała być mierzalna (≥10 mm w obrazie T1-zależnym, wzmocnionym gadolinem MRI) (kohorty badawcze 2 do 4) lub rak opon mózgowych (LMC) z dodatnim wynikiem badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego (kohorta badawcza 5).

   • Kohorta badana 1: Historia BM bez postępu po WBRT i/lub SRS i/lub operacji.
   • Kohorta badania 2: Obecność bezobjawowego BM bez klinicznego wymogu interwencji miejscowej (WBRT i/lub SRS i/lub zabieg chirurgiczny).
   • Kohorty badawcze 3 i 4: Dowody na nowy i/lub postępujący BM po uprzednim WBRT i/lub SRS i/lub zabiegu chirurgicznym.
   • Kohorta badana 5: Dowody LMC z dodatnim wynikiem cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego.

8. Poprzednie zabiegi:

   • Pacjenci HER2-dodatni byli wcześniej leczeni taksanem i co najmniej jedną terapią ukierunkowaną na HER2 w scenariuszu zaawansowanym.
   • W przypadku pacjentów z niską ekspresją HER2, którzy są również ujemni pod względem receptorów hormonalnych, muszą być wcześniej leczeni co najmniej jednym schematem chemioterapii. W przypadku obecności receptorów hormonalnych pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej jedną chemioterapią i jednym schematem hormonalnym w leczeniu przerzutów.

9. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie próbek krwi w momencie włączenia, w 2. cyklu leczenia oraz po wystąpieniu progresji lub zakończeniu badania.

   Uwaga: W kohorcie badania 5: Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie nakłuć lędźwiowych lub wyrazić zgodę na umieszczenie zbiornika Ommaya w celu oceny płynu mózgowo-rdzeniowego, na początku badania, co trzy tygodnie przez 12 tygodni (co odpowiada pierwszym 5 cyklom leczenia) i co sześć tygodnie później.

10. Chęć i zdolność do wykonania biopsji guza (jeśli to możliwe) ze zmian przerzutowych lub guza pierwotnego piersi zarówno w momencie włączenia, jak i po progresji choroby w celu przeprowadzenia badań eksploracyjnych.

    Uwaga: Jeśli to możliwe, pacjenci powinni dostarczyć próbkę tkanki na początku badania z przerzutów podlegających biopsji (w miejscach nawrotu lokoregionalnego [skóra, ściana klatki piersiowej, pierś lub węzły chłonne] lub nawrotu odległego [kości, wątroba, płuca lub brzuch]) lub jako alternatywę dla pierwotnego guza piersi, które zostaną uzyskane między przejściem do wcześniejszego schematu a włączeniem do badania. Pacjenci, od których nie można pobrać próbki tkanki (np. niemierzalna choroba, niedostępny guz lub obawy związane z bezpieczeństwem pacjenta) mogą przesłać zarchiwizowaną próbkę guza z przerzutami tylko za zgodą Sponsora. Jeśli to możliwe, pod koniec wizyty terapeutycznej należy pobrać dodatkową próbkę tkanki od pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu progresji choroby.

11. Pacjenci powinni mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem.

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

    • Hematologiczne: liczba krwinek białych (WBC) 3 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 3 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi 3 100,0 x109/l, a hemoglobina 3 9,0 g/dl. (Płytki krwi, transfuzja krwinek czerwonych oraz podawanie G-CSF nie są dozwolone w ciągu 1 tygodnia od oceny przesiewowej).

    Wątroba: Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (< 3 x GGN w przypadku udokumentowanej choroby Gilberta i (lub) przerzutów do wątroby); transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i/lub kości ≤ 5 × GGN), albumina surowicy 3 2,5 g/dl

    • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy £ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta (*równanie Cockcrofta-Gaulta: ([{140 - wiek w latach} × {RZECZYWISTA WAGA W kg}] podzielone przez [ {72 × kreatynina w surowicy w mg/dl} pomnożona przez 0,85 u kobiet])) Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe terapia).

    Uwaga: Pacjenci leczeni heparyną powinni mieć APTT) między 1,5 a 2,5 × ULN (lub wartość pacjenta przed rozpoczęciem leczenia heparyną). Pacjenci otrzymujący pochodne kumaryny powinni mieć INR między 2,0 a 3,0 oceniane w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie jednego do czterech dni. Pacjenci powinni stosować stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

13. Ma odpowiedni okres wymywania leczenia przed włączeniem, jak wskazano:

    1. Duża operacja: > 4 tygodnie;
    2. Radioterapia: > 4 tygodnie (paliatywna stereotaktyczna radioterapia innych okolic ≥ 2 tygodnie);
    3. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym immunoterapia, terapia retinoidami, terapia hormonalna): ≥ 3 tygodnie (≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, dla drobnocząsteczkowych leków ukierunkowanych, takich jak leki na bazie 5-fluorouracylu, leki folinianowe, co tydzień paklitaksel; ≥ 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C);
    4. Terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach: ≥ 4 tygodnie;
    5. Chlorochina/Hydroksychlorochina>14 dni
14. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤1, jak określono w National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności). Pacjenci z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania Badacza po konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora lub wyznaczoną osobą (np. neuropatia stopnia 2 wywołana chemioterapią).

15. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub unikać współżycia w trakcie i po zakończeniu badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Metody uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

    • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji:

      ja. Ustne II. Dopochwowe iii. Przezskórne

    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji: iv. Doustnie v. Do wstrzykiwań vi. Wszczepialne
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • Obustronna niedrożność jajowodów
    • Partner po wazektomii
    • Całkowita abstynencja seksualna zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych w trakcie i po zakończeniu badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne) nie jest akceptowalną metodą antykoncepcji.

    Uwaga: Potencjał niemłodości definiowany jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 mIU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] jest potwierdzająca).

16. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę, aby nie zamrażać ani nie oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia.
17. Kobiety muszą wyrazić zgodę, aby nie oddawać ani nie pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
18. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, obserwacji po leczeniu i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
2. Wcześniejsze leczenie trastuzumabem derukstekanem (DS-8201a) lub jakimkolwiek innym koniugatem przeciwciało-lek (ADC), który składa się z pochodnej eksatekanu będącej inhibitorem topoizomerazy 1.
3. Historia medyczna zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II do IV według New York Heart Association), poziomy troponiny zgodne z zawałem mięśnia sercowego w ciągu 28 dni przed włączeniem.
4. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
5. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD), która wymagała sterydów, ma obecną ILD lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
6. Klinicznie istotna choroba rogówki w opinii Badacza.
7. Ucisk rdzenia kręgowego.
8. Liczne pierwotne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ, innych guzów litych leczonych wyleczalnie lub raka drugiej piersi.
9. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego.
10. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
11. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
12. Pacjenci nadużywający substancji psychoaktywnych lub z innymi schorzeniami, takimi jak istotne klinicznie choroby serca lub choroby psychiczne, które zdaniem badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci powinni zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV przed włączeniem do badania, jeśli jest to wymagane przez lokalne przepisy lub instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB)/komisję etyczną (EC).
14. Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę.
15. Żadna inna systemowa terapia choroby przerzutowej, w tym chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana (małe cząsteczki/przeciwciała monoklonalne) lub hormonoterapia
16. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub pacjenci, u których nie ustąpiły skutki uboczne jakiejkolwiek poważnej operacji lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
17. Radioterapia w ciągu 4 tygodni lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało wcześniej usunięte napromieniowany.
18. Jednoczesne stosowanie badanych leków lub innych towarzyszących terapii przeciwnowotworowych.
19. Zastosowanie terapii dooponowej w przypadku LMC
20. Czynna skaza krwotoczna, przebyta skaza krwotoczna lub przewlekła terapia przeciwzakrzepowa (dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, o ile jest to celowe zastosowanie profilaktyczne).
21. Poważne współistniejące zaburzenia ogólnoustrojowe (np. czynne zakażenie, w tym HIV, czynne zapalenie wątroby, marskość wątroby, schyłkowa przewlekła choroba nerek) niezgodne z badaniem (według uznania badacza).
22. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od włączenia: ciężka/niestabilna dławica piersiowa, trwające zaburzenia rytmu serca stopnia 32 według NCI-CTCAE v.5.0, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przejściowy atak niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
23. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe stopnia ≥ 2 wg NCI-CTCAE v.5.0.
24. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z potencjalnym zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza pneumonektomia.