DS-8201a pro léčbu onemocnění aBc, BRAin Mets a Her2[+] (DEBBRAH)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakékoli činnosti související se studiem.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ≥ 18 let v době podepsání ICF.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 pro kohorty 1 až 4 a 0-2 pro kohortu 5.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

5. Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu na základě lokálního testování na nejnovější analyzované biopsii následujících podtypů karcinomu prsu (BC) podle kritérií Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z roku 2018:

   • Kohorta 1 a 3: HER2 pozitivní stav
   • Kohorta 4: Stav nízké exprese HER2
   • Kohorta 2 a 5: HER2 pozitivní i HER2-nízko exprimující stav

   Poznámka 1: Podle směrnic ASCO-CAP z roku 2018 je HER2 pozitivní stav definován jako HER2 imunohistochemie (IHC) 3+, in situ hybridizace (ISH) ≥ 2,0 nebo průměrný počet HER2 kopií ≥ 6,0 signálů. HER2-nízko exprimující stav definovaný jako IHC 2+ / ISH-negativní nebo IHC 1+ (ISH-negativní nebo netestované).

   Poznámka 2: Centrální potvrzení HER2 není pro vstup do studie vyžadováno. Tkáňové bloky nebo sklíčka však musí být zpětně předloženy k potvrzení podtypu BC centrální laboratoří určenou sponzorem.

6. Neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), které není vhodné k resekci s léčebným záměrem.

7. Alespoň jedna mozková léze musí být měřitelná (≥ 10 mm na T1 váženém, gadoliniem zesíleném MRI) (studované kohorty 2 až 4) nebo leptomeningeální karcinomatóza (LMC) s pozitivní cytologií mozkomíšního moku (CSF) (studijní kohorta 5).

   • Kohorta studie 1: Historie BM, které neprogredují po WBRT a/nebo SRS a/nebo operaci.
   • Kohorta studie 2: Přítomnost asymptomatické BM bez klinického požadavku na lokální intervenci (WBRT a/nebo SRS a/nebo chirurgický zákrok).
   • Studijní kohorty 3 a 4: Důkaz nové a/nebo progresivní BM po předchozí WBRT a/nebo SRS a/nebo operaci.
   • Studijní kohorta 5: Důkaz LMC s pozitivní cytologií CSF.

8. Předchozí ošetření:

   • HER2-pozitivní pacienti byli dříve léčeni taxanem a alespoň jednou HER2 cílenou terapií v pokročilém scénáři.
   • Pacienti s nízkou expresí HER2, kteří jsou rovněž negativní na endokrinní receptory, musí být dříve léčeni alespoň jedním režimem chemoterapie. Pokud jsou endokrinní receptory pozitivní, musí být pacienti již dříve léčeni alespoň jednou chemoterapií a jedním endokrinním režimem v metastatické léčbě.

9. Pacienti musí souhlasit s odběrem vzorků krve v době zařazení, v cyklu 2 léčby a po progresi nebo ukončení studie.

   Poznámka: V kohortě studie 5: Pacienti musí souhlasit s prováděním spinálních kohoutků nebo musí být ochotni umístit rezervoár Ommaya pro hodnocení CSF na začátku každé tři týdny po dobu 12 týdnů (což odpovídá prvním 5 cyklům léčby) a každých šest týdnů poté.

10. Ochota a schopnost poskytnout biopsii nádoru (pokud je to možné) z metastatických lézí nebo primárního nádoru prsu jak v době zařazení, tak po progresi onemocnění za účelem provedení explorativních studií.

    Poznámka: Je-li to možné, měli by pacienti poskytnout vzorek tkáně na začátku vyšetření z metastáz přístupných biopsii (v místech lokoregionální recidivy [kůže, hrudní stěna, prsa nebo lymfatické uzliny] nebo vzdálené recidivy [kosti, játra, plíce nebo břicho]) nebo jako alternativa z primárního nádoru prsu, který bude získán mezi progresí do předchozího režimu a zařazením do studie. Pacienti, u kterých nelze získat vzorek tkáně (např. neměřitelné onemocnění, nepřístupný nádor nebo obava o bezpečnost subjektu), mohou zaslat archivovaný vzorek metastatického nádoru pouze se souhlasem sponzora. Pokud je to možné, měl by být na konci návštěvy u pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu progrese onemocnění, odebrán další vzorek tkáně.

11. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % buď na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 28 dnů před zařazením.

12. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první léčbou ve studii v den 1 cyklu 1, definovaná následovně:

    • Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) 3 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) 3 1,5 x 109/l, počet krevních destiček 3 100,0 x109/l a hemoglobin 3 9,0 g/dl. (Transfuze krevních destiček, červených krvinek ani G-CSF nejsou povoleny do 1 týdne od screeningového hodnocení).

    Jaterní: Bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (× ULN) (< 3 x ULN v případě prokázané Gilbertovy choroby a/nebo jaterních metastáz); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz ≤ 5 × ULN), sérový albumin 3 2,5 g/dl

    • Renální: Sérový kreatinin £ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice (*Cockcroft-Gaultova rovnice: ([{140 - věk v letech} × {AKTUÁLNÍ HMOTNOST v kg}] děleno [ {72 × sérový kreatinin v mg/dl} vynásobený 0,85 u žen])) Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulaci terapie).

    Poznámka: Pacienti léčení heparinem by měli mít aPTT) mezi 1,5 a 2,5 × ULN (nebo hodnotu pacienta před zahájením léčby heparinem). Pacienti užívající kumarinové deriváty by měli mít INR mezi 2,0 a 3,0 hodnocené ve dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem jednoho až čtyř dnů. Pacienti by měli mít stabilní antikoagulační režim.

13. Má přiměřenou dobu vymytí léčby před zařazením, jak je uvedeno:

    1. Velká operace: > 4 týdny;
    2. Radiační terapie: > 4 týdny (paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných oblastí ≥ 2 týdny);
    3. Protinádorová systémová léčba (včetně imunoterapie, retinoidní terapie, hormonální terapie): ≥ 3 týdny (≥ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, u látek cílených na malé molekuly, jako jsou látky na bázi 5-fluorouracilu, folináty, týdně paclitaxel;> 6 týdnů pro nitrosmočoviny nebo mitomycin C);
    4. Protinádorová léčba založená na protilátkách: ≥ 4 týdny;
    5. Chlorochin/Hydroxychlorochin > 14 dní
14. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (kromě alopecie nebo jiných toxicit). Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem nebo pověřenou osobou (např. neuropatie 2. stupně vyvolaná chemoterapií).

15. Mužské a ženské subjekty s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 7 měsíců u žen a 4 měsíců u mužů po poslední dávce studovaného léku. Mezi metody považované za vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

      i. Orální ii. Intravaginální iii. Transdermální

    • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: iv. Orální v. Injekční vi. Implantovatelné
    • Nitroděložní tělísko (IUD)
    • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
    • Oboustranná okluze vejcovodů
    • Partner po vasektomii
    • Úplná sexuální abstinence definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) není přijatelnou metodou antikoncepce.

    Poznámka: Neplodný potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligací nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/L]).

16. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou zmrazovat nebo darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
17. Ženské subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat nebo získávat vajíčka pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku.
18. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, sledování po léčbě a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
2. Předchozí léčba trastuzumab deruxtekanem (DS-8201a) nebo jakýmkoli jiným konjugátem protilátky a léčiva (ADC), který se skládá z derivátu exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy 1.
3. Zdravotní anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II až IV New York Heart Association), hladiny troponinu odpovídající infarktu myokardu během 28 dnů před zařazením.
4. Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru trojitého screeningového 12svodového EKG.
5. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD), která vyžadovala steroidy, má současnou ILD nebo tam, kde podezření na ILD nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
6. Klinicky významné onemocnění rohovky podle názoru zkoušejícího.
7. Komprese míchy.
8. Mnohočetné primární malignity během 3 let, s výjimkou adekvátně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in-situ onemocnění, jiných solidních tumorů kurativně léčených nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
9. Závažné reakce z přecitlivělosti v anamnéze buď na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku.
10. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
11. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
12. Pacienti se zneužíváním návykových látek nebo jinými zdravotními stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C. Subjekty by měly být před zařazením testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC).
14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí nebo plánují otěhotnět.
15. Žádná jiná systémová léčba metastatického onemocnění včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie (malé molekuly/monoklonální protilátky) nebo endokrinní terapie
16. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení studovaného léku nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádného velkého chirurgického zákroku, nebo pacienti, kteří mohou během studie vyžadovat velký chirurgický zákrok.
17. Radioterapie během 4 týdnů nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během 2 týdnů před zařazením do studie, nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo kterým bylo dříve odebráno ≥ 25 % kostní dřeně ozářené.
18. Použití souběžných zkoumaných látek nebo jiných souběžných protinádorových terapií.
19. Využití intratekální terapie pro LMC
20. Aktivní krvácivá diatéza, předchozí krvácivá diatéza nebo chronická antikoagulační léčba (použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno, jakmile je použit jako profylaxe).
21. Závažná doprovodná systémová porucha (např. aktivní infekce včetně HIV, aktivní hepatitida, cirhóza jater, konečné stadium chronického onemocnění ledvin) neslučitelná se studií (podle uvážení zkoušejícího).
22. Cokoli z následujícího do 6 měsíců od zařazení do studie: těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie NCI-CTCAE v.5.0 stupeň 32, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodné ischemické ataky nebo symptomatická plicní embolie.
23. Nekontrolované poruchy elektrolytů stupně NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2.
24. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní onemocnění plic, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.