DS-8201a per il trattamento della malattia aBc, Brain Mets e Her2[+] (DEBBRAH)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Pazienti maschi o femmine ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 per le coorti da 1 a 4 e 0-2 per la coorte 5.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

5. Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente sulla base di test locali sulla biopsia analizzata più recente dei seguenti sottotipi di carcinoma mammario (BC) secondo i criteri 2018 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP):

   • Coorte 1 e 3: stato HER2 positivo
   • Coorte 4: stato di bassa espressione di HER2
   • Coorte 2 e 5: stato di espressione sia HER2 positivo che HER2 basso

   Nota 1: secondo le linee guida ASCO-CAP del 2018, lo stato HER2-positivo è definito come immunoistochimica HER2 (IHC) 3+, ibridazione in situ (ISH) ≥ 2,0 o numero medio di copie HER2 ≥ 6,0 segnali. Stato a bassa espressione di HER2 definito come IHC 2+ / ISH-negativo o IHC 1+ (ISH-negativo o non testato).

   Nota 2: la conferma centrale di HER2 non è richiesta per l'ingresso nello studio. Tuttavia, i blocchi di tessuto oi vetrini devono essere inviati retrospettivamente per confermare il sottotipo BC da un laboratorio centrale designato dallo Sponsor.

6. Malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.

7. Almeno una lesione cerebrale doveva essere misurabile (≥10 mm su MRI pesata in T1, con gadolinio) (coorti di studio da 2 a 4) o carcinomatosi leptomeningea (LMC) con citologia positiva del liquido cerebrospinale (CSF) (coorte di studio 5).

   • Studio di coorte 1: storia di BM che non progredisce dopo WBRT e/o SRS e/o intervento chirurgico.
   • Studio di coorte 2: Presenza di BM asintomatica senza necessità clinica di intervento locale (WBRT e/o SRS e/o intervento chirurgico).
   • Coorti di studio 3 e 4: Evidenza di BM nuovo e/o progressivo dopo precedente WBRT e/o SRS e/o intervento chirurgico.
   • Studio di coorte 5: Evidenza di LMC con citologia CSF positiva.

8. Trattamenti precedenti:

   • Per i pazienti HER2-positivi sono stati precedentemente trattati con un taxano e almeno una terapia mirata a HER2 nello scenario avanzato.
   • Per i pazienti a bassa espressione di HER2 che sono anche negativi ai recettori endocrini devono essere stati precedentemente trattati con almeno un regime chemioterapico. Se il recettore endocrino è positivo, i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con almeno una chemioterapia e un regime endocrino nel contesto metastatico.

9. I pazienti devono acconsentire alla raccolta di campioni di sangue al momento dell'inclusione, al ciclo 2 del trattamento e alla progressione o al termine dello studio.

   Nota: nella coorte di studio 5: i pazienti devono accettare di eseguire prelievi lombari o devono essere disposti a disporre di un serbatoio Ommaya per la valutazione del CSF, al basale, ogni tre settimane per 12 settimane (corrispondenti ai primi 5 cicli di trattamento) e ogni sei settimane dopo.

10. Disponibilità e capacità di fornire biopsia tumorale (se fattibile) da lesioni metastatiche o tumore primario mammario sia al momento dell'inclusione che dopo la progressione della malattia al fine di eseguire studi esplorativi.

    Nota: se possibile, i pazienti devono fornire un campione di tessuto al basale da metastasi suscettibili di biopsia (nei siti di recidiva locoregionale [pelle, parete toracica, seno o linfonodi] o recidiva a distanza [osso, fegato, polmone o addome]) o in alternativa al tumore primario della mammella, che si otterrà tra la progressione al regime precedente e l'inclusione nello studio. I pazienti per i quali non è possibile ottenere un campione di tessuto (ad es. malattia non misurabile, tumore inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) possono inviare un campione di tumore metastatico archiviato solo previo consenso dello Sponsor. Se possibile, un ulteriore campione di tessuto deve essere raccolto alla fine della visita di trattamento per i pazienti che interrompono il trattamento a causa della progressione della malattia.

11. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

12. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

    • Ematologico: conta leucocitaria (WBC) 3 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) 3 1,5 x 109/L, conta piastrinica 3 100,0 x109/L, ed emoglobina 3 9,0 g/dL. (Trasfusioni di piastrine, globuli rossi e somministrazione di G-CSF non sono consentite entro 1 settimana dalle valutazioni di screening).

    Epatico: Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (< 3 x ULN in caso di malattia di Gilbert documentata e/o metastasi epatiche); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee ≤ 5 × ULN), albumina sierica 3 2,5 g/dL

    • Renale: creatinina sierica £ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 30 mL/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault (*equazione di Cockcroft-Gault: ([{140 - età in anni} × {PESO ATTUALE in kg}] diviso per [ {72 × creatinina sierica in mg/dL} moltiplicato per 0,85 se di sesso femminile])) Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti terapia).

    Nota: i pazienti che ricevono il trattamento con eparina devono avere un aPTT compreso tra 1,5 e 2,5 × ULN (o il valore del paziente prima di iniziare il trattamento con eparina). I pazienti che ricevono derivati ​​cumarinici devono avere un INR compreso tra 2,0 e 3,0 valutato in due misurazioni consecutive a distanza di uno o quattro giorni. I pazienti devono seguire un regime anticoagulante stabile.

13. Ha un adeguato periodo di sospensione del trattamento prima dell'arruolamento, come indicato:

    1. Chirurgia maggiore: > 4 settimane;
    2. Radioterapia: > 4 settimane (radioterapia palliativa stereotassica ad altre aree ≥ 2 settimane);
    3. Trattamento sistemico antitumorale (incluse immunoterapia, terapia con retinoidi, terapia ormonale): ≥ 3 settimane (≥ 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, per agenti mirati a piccole molecole come agenti a base di 5-fluorouracile, agenti folinati, paclitaxel; ≥ 6 settimane per nitrosurea o mitomicina C);
    4. Terapia antitumorale a base di anticorpi: ≥ 4 settimane;
    5. Clorochina/Idrossiclorochina>14 giorni
14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤1 come determinato dal National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità). I soggetti con tossicità cronica di Grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello Sperimentatore dopo aver consultato lo Sponsor Medical Monitor o designato (ad es. Neuropatia indotta da chemioterapia di Grado 2).

15. I soggetti maschi e femmine in età riproduttiva/fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi considerati metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

      io. Orale ii. Intravaginale iii. Transdermico

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: iv. Orale v. Iniettabile vi. Impiantabile
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • Occlusione tubarica bilaterale
    • Partner vasectomizzato
    • Completa astinenza sessuale definita come astensione da rapporti eterosessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è un metodo contraccettivo accettabile.

    Nota: potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermato).

16. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
17. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
18. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, il follow-up post-trattamento e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
2. Precedente trattamento con trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) o qualsiasi altro anticorpo coniugato farmaco (ADC) costituito da un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi 1.
3. Anamnesi medica di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association), livelli di troponina compatibili con infarto del miocardio entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
4. Prolungamento dell'intervallo QT (QTc) corretto a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'ECG di screening in triplicato a 12 derivazioni.
5. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD in corso o dove il sospetto di ILD non può essere escluso dall'imaging allo screening.
6. Malattia corneale clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore.
7. Compressione del midollo spinale.
8. Neoplasie primarie multiple entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata in modo curativo, di altri tumori solidi trattati in modo curativo o del carcinoma mammario controlaterale.
9. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze del farmaco o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.
10. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
11. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici.
12. Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C. I soggetti devono essere testati per l'HIV prima dell'arruolamento, se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (CE).
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o che stanno pianificando una gravidanza.
15. Nessun'altra terapia sistemica per la malattia metastatica inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata (piccole molecole/anticorpi monoclonali) o terapia endocrina
16. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore, o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
17. Radioterapia entro 4 settimane o radioterapia palliativa a campo limitato entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o da cui ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
18. Uso concomitante di agenti sperimentali o altre terapie antitumorali concomitanti.
19. Uso della terapia intratecale per LMC
20. Diatesi emorragica attiva, storia pregressa di diatesi emorragica o trattamento anticoagulante cronico (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito non appena utilizzato come intenzione di profilassi).
21. Grave disturbo sistemico concomitante (ad esempio, infezione attiva incluso HIV, epatite attiva, cirrosi epatica, malattia renale cronica allo stadio terminale) incompatibile con lo studio (a discrezione dello sperimentatore).
22. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dall'arruolamento: angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado 32 NCI-CTCAE v.5.0, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.
23. Disturbi elettrolitici non controllati di grado NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2.
24. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitatamente a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) o precedente pneumonectomia.